鄭媛 陳波

臨床上我們發(fā)現(xiàn)，乳腺癌標(biāo)本中浸潤(rùn)性癌與原位癌同時(shí)出現(xiàn)，發(fā)生率約占所有乳腺癌20%～80%[1]。目前一致認(rèn)為，導(dǎo)管原位癌經(jīng)過(guò)一系列的細(xì)胞分子改變，會(huì)發(fā)展為浸潤(rùn)癌。發(fā)生時(shí)間需要數(shù)年乃至數(shù)十年。但原位癌并非浸潤(rùn)癌的發(fā)生必經(jīng)階段[2]，部分病人標(biāo)本中并未發(fā)現(xiàn)原位癌成分。雖然我們?cè)诜制诤头中蜁r(shí)僅需考慮浸潤(rùn)癌的生物學(xué)特性，但原位癌的存在對(duì)乳腺癌的臨床分期、分子分型，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是否有影響，與不合并原位癌的病人相比，兩組間的病理特征是否有差異，目前尚無(wú)定論。我們查閱近5年本中心乳腺癌病人的病歷資料。選取發(fā)病率最高的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(IDC)，及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并導(dǎo)管原位癌(IDC+DCIS)病人，分析兩組間臨床病理的差異。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

選取2016年1月～2020年5月我科收治的乳腺癌病人335例。由于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌發(fā)病率最高，且通常合并導(dǎo)管原位癌，極少合并小葉原位癌。所以本次僅選取IDC+DCIS病人123例對(duì)比IDC病人212例。排除年齡大于60歲的老年期乳腺癌病人。收集一般資料及標(biāo)本的組織學(xué)分級(jí)、免疫組化、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)等病理資料。

二、方法

分析兩組病人分子分型、病理分期的差異。其中組織學(xué)分級(jí)及免疫組化資料只將浸潤(rùn)性癌納入統(tǒng)計(jì)。雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)以>1%即為陽(yáng)性。免疫組化人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)(2+)進(jìn)一步行FISH檢測(cè)明確。細(xì)胞增殖核抗原(Ki-67)以<10%為低表達(dá)，≥30%為高表達(dá)，余為中表達(dá)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組計(jì)量資料采取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法；多組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2分割。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.IDC+DCIS組即浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并原位癌組。IDC組即單純浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組。表1顯示，兩組的T分期有差異。進(jìn)一步χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組間T1及T2期差異顯著(P<0.016 7)。兩組手術(shù)方式差異明顯，由于分組較多可能降低統(tǒng)計(jì)效能，遂合并分析，發(fā)現(xiàn)兩組間保乳及全切率有差異，DCIS+IDC組全切率更高(P=0.034)。而IDC組有更高的腋清率(75.0% vs 61.7%，P=0.011)。

表1 兩組臨床特征描述

2.兩組比較組織學(xué)分級(jí)及脈管浸潤(rùn)無(wú)差異，見(jiàn)表2。組織學(xué)分級(jí)按浸潤(rùn)性癌的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，原位癌級(jí)別不納入統(tǒng)計(jì)分析。癌灶是否伴有壞死，差異顯著，IDC+DCIS組有更高的壞死率。

表2 兩組間組織學(xué)差異(例，%)

3.比較兩組免疫組化指標(biāo)及分子分型發(fā)現(xiàn)，IDC+DCIS組HER-2表達(dá)率更高，p53、細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)表達(dá)率更低。ER、PR、Ki-67%兩組無(wú)差異。兩組分子分型構(gòu)成有差異，將多組數(shù)據(jù)合并分析，分為三陰型乳腺癌組及非三陰型乳腺癌組，發(fā)現(xiàn)IDC組三陰型乳腺癌占比更高，差異顯著(P=0.02)。將兩組的CK5/6表達(dá)率進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)差異主要來(lái)自三陰型乳腺癌亞組。見(jiàn)表3、4。

表3 兩組間免疫組化差異(例，%)

討論

通過(guò)表一我們可以發(fā)現(xiàn)，兩組間的T分期有差異。在IDC+DCIS組中，T1期病人所占比例最高，而IDC組中，T2期病人比例最高。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，單純浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌通常表現(xiàn)為孤立性腫塊。而合并原位癌的病人，通常表現(xiàn)為腫塊或片狀增厚，通常病變范圍較大，更易被病人觸及，而早期就診。此外，在T分期過(guò)程中，只計(jì)算浸潤(rùn)性癌灶的大小，也可能導(dǎo)致兩組T分期不同。同時(shí)，我們還可以看到，兩組的手術(shù)方式也不同，在IDC+DCIS組中有更高的全切率。與單純的IDC相比，合并DCIS的病灶，切緣要求更寬[3]，術(shù)中更難達(dá)到切緣陰性，這或許是臨床醫(yī)生選擇不保乳的原因之一。

表4 兩組間分子分型差異(例，%)

本次研究還發(fā)現(xiàn)，兩組間分子分型的構(gòu)成比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，差異主要來(lái)自IDC組三陰型乳腺癌比例更高(23.1%vs9.8%，P=0.02)。既往文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺病人中三陰型病人約占16.9%～22.5%[4-5]。而本研究發(fā)現(xiàn)，合并DCIS的病人，三陰型乳腺癌比例下降。有文獻(xiàn)報(bào)道，從正常細(xì)胞發(fā)展為乳腺癌可能有兩種途徑，途徑一：正常細(xì)胞→原位癌→浸潤(rùn)癌；途徑二：正常細(xì)胞→浸潤(rùn)癌[2]。合并原位癌的病人，可能與突變不斷累積有關(guān)[6]。而IDC，可能更多與重要的癌基因或抑癌基因突變有關(guān)，如Tp53或BRCA基因。而上述基因突變的癌灶，免疫組化往往表現(xiàn)為三陰型。本次研究可以看到IDC組有更高的p53表達(dá)率(46% vs 37.5%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.137)。

HER-2基因在正常乳腺細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，但是在原位癌及浸潤(rùn)性癌細(xì)胞中有表達(dá)，且DCIS中，HER-2陽(yáng)性的比率遠(yuǎn)高于IDC，可能由于HER-2基因參與原位癌發(fā)展為浸潤(rùn)的過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道，浸潤(rùn)癌合并原位癌的病人中，原位癌的分子分型通常與浸潤(rùn)癌大致相同[7]。其可能原因是，由原位癌進(jìn)展成浸潤(rùn)癌，僅有小部分基因發(fā)生改變。還有一種可能是，在光鏡能觀察到浸潤(rùn)之前，DCIS的腫瘤細(xì)胞的某些基因已經(jīng)發(fā)生改變。因此，我們能看到的原位癌細(xì)胞，其實(shí)已經(jīng)發(fā)生基因的突變，或者基因表達(dá)的改變，從而過(guò)表達(dá)某些促浸潤(rùn)的分子，如HER基因的擴(kuò)增。由此我們推斷，IDC+DCIS組比IDC組有更高的HER-2陽(yáng)性率。本文的研究結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。兩組間HER-2陽(yáng)性率差異顯著(40.7%VS25%，P=0.003)。

此外，腫瘤周圍微環(huán)境的變化，也是導(dǎo)致DICS進(jìn)展的重要原因。CK5/6是一種基底細(xì)胞型角蛋白，臨床由于標(biāo)記肌上皮細(xì)胞。我們還可以看到兩組間CK5/6表達(dá)差異顯著(42.6%vs10.4%，P=0.00)。目前研究認(rèn)為，原位癌向浸潤(rùn)癌進(jìn)展的過(guò)程中，肌上皮細(xì)胞及基底膜遭到損傷，可能與腫瘤細(xì)胞及自身分泌的溶解酶有關(guān)[8]。也有可能是肌上皮細(xì)胞及免疫反應(yīng)細(xì)胞多因素作用，釋放溶解酶破壞基底膜。在上述的兩種可能機(jī)制中，肌上皮細(xì)胞都參與其中。研究發(fā)現(xiàn)，與單純DCIS病人相比，IDC+DCIS病人中CK5/6的表達(dá)率顯著降低(30.6%vs11.3%，P=0.000 7)，較低的細(xì)胞角蛋白表達(dá)可能預(yù)示著較高的間質(zhì)浸潤(rùn)率[9]。本次研究也發(fā)現(xiàn)了合并原位癌組中，CK表達(dá)率僅10.4%。此外，我們進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組間的CK5/6表達(dá)差異主要來(lái)自于三陰型乳腺癌(70%vs14.3%，P=0.011)。在三陰型乳腺癌中，基底樣細(xì)胞型乳腺癌占較大比例，其免疫組化結(jié)果可表現(xiàn)為CK5/6陽(yáng)性。而上文中提到，IDC組有更高的三陰型乳腺癌比例，這可能是導(dǎo)致其更高的CK5/6陽(yáng)性率(42.6%)的原因。

通過(guò)上述分析，我們發(fā)現(xiàn),兩種病理類型同為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，但其發(fā)生發(fā)展過(guò)程并不相同。目前針對(duì)IDC+DCIS的治療方法及預(yù)后判斷，僅參考浸潤(rùn)性癌成分的生物學(xué)特性。其合并的原位癌成分是否有指導(dǎo)治療作用,合并原位癌的病人，是否有更好的預(yù)后,要回答以上問(wèn)題，還需進(jìn)一步研究。