陳麗 楊帆

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女最常見、多發(fā)的疾病之一，是指子宮內(nèi)膜組織在子宮以外的部位出現(xiàn)、浸潤并生長繼而引發(fā)包塊、疼痛、不孕等。促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦分泌的10肽激素，對生殖調(diào)控具有重要意義;fMRI用于疾病的病理生理機(jī)制研究、診斷和預(yù)后還處于起步階段。本研究通過治療前后（EMS）MRI數(shù)據(jù)采集發(fā)現(xiàn)中重度子宮內(nèi)膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關(guān)。進(jìn)一步對治療前后患者的靜息狀態(tài)功能性磁共振成像數(shù)據(jù)掃描結(jié)果表明，與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運(yùn)動系統(tǒng)、社會認(rèn)知等方面表現(xiàn)出明顯的FCD改變。提示楔前葉在EMS保守性手術(shù)后GnRH-a治療中起著關(guān)鍵作用，為子宮內(nèi)膜異位癥的腦部神經(jīng)解剖探索提供了新的研究方向，為內(nèi)異癥的中樞發(fā)病機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥，計(jì)算機(jī)圖形分析，GnRH-a，功能磁共振

【中圖分類號】R711.74 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）02-01

1、 引言

子宮內(nèi)膜異位癥300多年來一直是婦科良性疾病但具有類似惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植生長的能力[1]。疼痛、包塊和不孕是該病的三大癥狀體征，但病因卻一直沒能明確[2]。目前子宮內(nèi)膜異位癥被作為一種慢性病，一組綜合征，面臨進(jìn)一步的探索和研究[3]。

疼痛作為子宮內(nèi)膜異位癥的三大癥狀之一，80%以上的患者有明顯的疼痛[4]。疼痛是個復(fù)雜的心理生物學(xué)過程和個體主觀感受，測量和評估疼痛也有一定困難，因此尚需要對各種疼痛和不同類型、不同解剖部位的關(guān)系進(jìn)行研究，同時(shí)需深入探討神經(jīng)解剖機(jī)制，進(jìn)一步探索其在內(nèi)異癥疼痛發(fā)生中的地位和作用。

本研究應(yīng)用靜息態(tài)和多模態(tài)功能磁共振（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技術(shù)[5]， 對中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者保守性手術(shù)治療后，用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）進(jìn)行治療前后，采用神經(jīng)影像技術(shù)，利用大尺度腦結(jié)構(gòu)和功能連接分析，以及模式識別等多種神經(jīng)影像學(xué)手段，采集患者的fMRI數(shù)據(jù)，觀察中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者是否存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。

2、 研究方法及技術(shù)路線

2.1 篩選接受保守性手術(shù)后的中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者

本研究擬納入20名接受保守性手術(shù)的中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者和20名年齡匹配的健康育齡期女性，所有受試者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院倫理委員會審核通過，研究過程遵守赫爾辛基宣言。受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

治療組納入標(biāo)準(zhǔn)：

a. 年齡18-45歲育齡期女性;

b. 術(shù)前月經(jīng)周期規(guī)律（28±5天）;

c. 有典型的“子宮內(nèi)膜異位癥”臨床癥狀半年以上，如：繼發(fā)性進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜脹、B超提示盆腔結(jié)節(jié)及包塊（子宮內(nèi)膜異位囊腫）等;

d. 按照美國生殖醫(yī)學(xué)會（American Social for Reproductive Medicine， ASRM）分期標(biāo)準(zhǔn)，為III-IV期（評分大于16分）;

e. 進(jìn)行保守性手術(shù)：即病灶切除術(shù)。保留患者的生育功能，手術(shù)盡量切除肉眼可見的病灶、剔除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫以及分離粘連。

f. 右利手;

g. 簽署知情同意書;

健康對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：

受試者一個月內(nèi)婦科檢查及陰道B超排除子宮內(nèi)膜異位癥，余符合治療組a、b、f、g要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)（2組均相同）：

a. 合并其他原因可能引起的慢性盆腔痛（如腰椎間盤突出癥等）、肩周炎，頸椎疾?。?/p>

b. MRI檢查前6個月內(nèi)接受過相關(guān)藥物治療，如GnRH-a、口服避孕藥、或其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物等;

c. MRI檢查前24小時(shí)內(nèi)服用過止疼藥、鎮(zhèn)靜劑，6小時(shí)內(nèi)服用茶、咖啡、含興奮劑飲料等;

d. MRI檢查前伴有惡心、嘔吐等不適癥狀;

e. 患有腦部疾病或腦外傷史;

f. 患有抑郁癥，焦慮癥，或其他精神疾病;

g. 合并心、腦血管，肝腎功能異常等嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥;

h. MRI檢查禁忌者，如體內(nèi)金屬植入物，幽閉恐懼癥等;

i. 短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃或正在妊娠或剛完成生育者;

j. 研究者認(rèn)為可能存在的其他醫(yī)學(xué)或心理疾病不能配合完成本研究。

擬采集各組治療前、中、后的臨床評估和多模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)。

2.2 保守性手術(shù)治療后GnRH-a 治療方法及MRI數(shù)據(jù)采集時(shí)間

保守性手術(shù)即病灶切除術(shù)。保留患者的生育功能，手術(shù)盡量切除肉眼可見的病灶、剔除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫以及分離粘連。適合于年齡較輕或需要保留生育功能者。保守性手術(shù)以腹腔鏡作為首選。術(shù)后第一次月經(jīng)來潮時(shí)第1-2日，患者進(jìn)行GnRH-a（商品名：注射用醋酸曲普瑞林，達(dá)菲林）治療，3.75mg， 肌肉注射。每28天1次，共用3～6個月或更長時(shí)間。

首次掃描：20名正常對照組受試者和20名治療組患者分別于月經(jīng)來潮第1-2天行fMRI掃描。此次數(shù)據(jù)作為該項(xiàng)目研究基線。治療組患者，在保守性手術(shù)評分后，確定為中重度子宮內(nèi)膜異位癥，術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1-2天，GnRH-a治療前，對其進(jìn)行第二次fMRI掃描。GnRH-a第二次治療后第1-2天，對其進(jìn)行第三次fMRI掃描。GnRH-a治療終止后，6-8周月經(jīng)恢復(fù)正常周期的月經(jīng)來潮第1-2天，對其進(jìn)行第四次fMRI掃描。所有受試者每次撿查前均需在磁共振室外休息至少15分鐘以上。

2.3 具體技術(shù)路線如下圖所示：

3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

通過治療前子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）MRI數(shù)據(jù)采集發(fā)現(xiàn)中重度子宮內(nèi)膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關(guān)。但是，EMS中功能連接模式的頻率特異性變化尚不明確。我們進(jìn)一步對治療前后患者的靜息狀態(tài)功能性磁共振成像數(shù)據(jù)掃描來評估慢-4 （0.027-0.073 Hz）和慢-5 （0.01-0.027 Hz）的功能連接密度（FCD）。結(jié)果表明，兩種頻帶的FCD存在顯著差異，主要存在于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）和皮層下區(qū)域。與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運(yùn)動系統(tǒng)、社會認(rèn)知等方面表現(xiàn)出明顯的FCD改變。在慢4頻段，左側(cè)楔前葉的FCD顯著降低，慢-4波段，楔前葉和其他DMN區(qū)域的功能連接也降低。此外，楔前葉FCD的變化與慢4帶臨床癥狀呈負(fù)相關(guān)，提示楔前葉在EMS保守性手術(shù)后GnRH-a治療中起著關(guān)鍵作用。

4.結(jié)語

當(dāng)前子宮內(nèi)膜異位癥的治療遇到了瓶頸，許多臨床治療不規(guī)范，方法缺乏實(shí)在的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，復(fù)發(fā)率較高，對疼痛對策十分有限，不孕癥治療困難。雖然目前倡導(dǎo)的從基礎(chǔ)到臨床進(jìn)一步考慮治療對策，利用在位內(nèi)膜決定論提供源頭治療，期盼標(biāo)本兼治[6]，同時(shí)也有根據(jù)干細(xì)胞理論，改善微環(huán)境，減少干細(xì)胞的異常脫落或干擾其分化過程，達(dá)到治療目的[7]。但這些治療都缺乏臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

本研究通過治療前后（EMS）MRI數(shù)據(jù)采集發(fā)現(xiàn)中重度子宮內(nèi)膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關(guān)。進(jìn)一步對治療前后患者的靜息狀態(tài)功能性磁共振成像數(shù)據(jù)掃描結(jié)果表明，與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運(yùn)動系統(tǒng)、社會認(rèn)知等方面表現(xiàn)出明顯的FCD改變。提示楔前葉在EMS保守性手術(shù)后GnRH-a治療中起著關(guān)鍵作用。為子宮內(nèi)膜異位癥的腦部神經(jīng)解剖探索提供了新的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Vercellini P， Viganò P， Somigliana E， Fedele L Nat Rev Endocrinol. Endometriosis： pathogenesis and treatment. 2014 May; 10 （5）： 261-75.

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[3]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組。中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（3）：161-169.

[4]Zang Y F， He Y， Zhu C Z， et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD recealed by resting-state function MRI [J]. Brain and Development， 2007，29（2）：83-91.

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[6]Independent component analysis of resting state activity in pediatric obsessive‐compulsive disorder[J].Patricia Gruner，An Vo，Miklos Argyelan，Toshikazu Ikuta，Andrew J. Degnan，Majnu John，Bart D. Peters，Anil K. Malhotra，Aziz M. Ulu，Philip R. Szeszko. Hum Brain Map.2014（10）

[7]Efficacy of GnRH-a and gestrinone to prevent postoperative endometriosis recurrence. Cui J，Chen H. J Modern Clin Med . 2009

項(xiàng)目基金：四川省醫(yī)學(xué)科研青年創(chuàng)新課題（NO：Q18013）