程洛　杜成友

摘要：他克莫司是一種強效的免疫抑制劑，在肝移植術(shù)后廣泛使用，但其具有治療窗窄、個體差異大、影響因素多等特點，臨床中需長期監(jiān)測其血藥濃度，以達到預(yù)期治療效果。本文綜述了個體及人群、病理生理指標、藥物特性，合并用藥及食物，基因多態(tài)性，ERCP，ABO血型等目前已發(fā)現(xiàn)和證實的他克莫司血藥濃度的影響因素，以期為他克莫司的臨床應(yīng)用提供參考和借鑒。

關(guān)鍵詞：他克莫司;血藥濃度;肝移植

ABSTRACT Tacrolimus is a potent immunosuppressant widely used after liver transplantation. However， it has the characteristics of narrow therapeutic window，large individual differences，and many influencing factors.In clinical practice， long-term monitoring of its blood drug concentration is required to achieve the expected therapeutic effect. This paper reviews the factors affecting the blood concentration of tacrolimus that have been discovered and confirmed so far， such as individuals and populations， pathophysiological indicators， drug characteristics， concomitant drugs and food， gene polymorphisms， ERCP， and ABO blood types，which can provide reference for the clinical application.

Key words： Tacrolimus; Blood concentration; Liver transplantation

【中圖分類號】R917?????????? ??【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2022）1--03

對于終末期肝病患者而言，肝移植是最佳的治療手段。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，移植外科手術(shù)技術(shù)已趨成熟，術(shù)后抗排斥治療方案也日臻完善。抗排斥藥物種類繁多，作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑之一的他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506），其藥理作用強，副作用小，被作為一線藥物應(yīng)用于肝移植、腎移植等實體器官移植術(shù)后的抗排異治療。他克莫司是由筑波鏈霉素酵解產(chǎn)物中分離出的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其通過特異性抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，阻斷T細胞激活所必需的細胞因子（如IL-2等）的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮作用，是一種強效的免疫抑制藥物。 但他克莫司治療窗窄，在個體中血藥濃度差異較大，許多因素都可能影響其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，這也成為臨床應(yīng)用的難點之一，因此對于以他克莫司為核心的免疫抑制方案，需定期檢測其血藥濃度，維持合理的治療劑量，預(yù)防術(shù)后因排斥反應(yīng)導(dǎo)致的移植物丟失。本文主要對肝移植術(shù)后他克莫司血藥濃度的影響因素做一簡要的總結(jié)和概述，以期更好的指導(dǎo)他克莫司應(yīng)用于臨床，改善預(yù)后，造福廣大的肝移植患者。

1.個體及人群因素

1.1年齡及性別

多項研究表明，F(xiàn)K506血藥濃度與年齡及性別具有一定的相關(guān)性。在同樣的方式下給予相同劑量的FK506，老年人比年輕人的血藥濃度更高，兒童則相較于成年人更低。這是因為FK506 的代謝酶 CYP3A4的表達特點導(dǎo)致的，新生兒體內(nèi) CYP3A4 的水平很低 ，但嬰兒出生后 CYP3A4的表達迅速增加，在1歲時已達成人水平的120%，而后隨著年齡的增長又逐漸回落。

同樣，性別對FK506血藥濃度的影響也較顯著，對于同年齡段的肝移植患者，給予相同劑量的FK506，男性患者血藥濃度均高于女性患者，這種性別上的差異可能是由男女患者一些身體構(gòu)造和生理上的差別造成的，例如體內(nèi)的脂肪含量、器官的大小、血紅蛋白濃度、肝藥酶表達水平以及性激素的不同等。

1.2體脂百分比（PBF）/體重指數(shù)（BMI）

Lu Chen等人的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司的表觀分布體積（V/F）和清除率（CL/F）分別為179L/h和15.4L/h。在體脂百分比（PBF）≥30%的肝移植受者中，術(shù)后1周FK506的V/F低于PBF<為30%的肝移植受者。因此，在臨床實踐中，對于肝移植術(shù)后一周內(nèi)PBF≥值為30%的患者，可能需要考慮對FK506的有效劑量調(diào)整。

體重指數(shù)（BMI）同樣是影響他克莫司血藥濃度的因素之一，Chinnadurai R等人的研究發(fā)現(xiàn)超重和肥胖患者的FK506血藥濃度較高，Robert V等人的研究也發(fā)現(xiàn)，在維持治療中，肥胖患者的FK506血藥濃度較BMI<25kg/m2的患者更高，為達到目標濃度所需的劑量更小。

以上兩個影響因素的原因可能是肥胖患者脂肪組織中的促炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α、IL-6和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶增加會導(dǎo)致CYP3A4和P-gp表達的減少，從而出現(xiàn)FK506的代謝減少。

1.3種族

目前尚無針對不同種群肝移植患者FK506血藥濃度差異的研究。但Oetting WS等人的研究發(fā)現(xiàn)，在腎移植患者中，高加索人與非裔美國人、巴西不同種群中的白人和非白人的FK506血藥濃度差異較大，這種顯著的差異可能來源于不同種群中藥物代謝和轉(zhuǎn)運的基因多態(tài)性決定的，可見種族因素與FK506血藥濃度具有密切相關(guān)性，因此不同種群的肝移植患者也應(yīng)制定不同的免疫抑制方案。

2.病理生理指標

他克莫司進入人體后，主要與紅細胞結(jié)合，只有血漿中游離的他克莫司才能到達靶點發(fā)揮藥理作用。已有研究表明，肝移植患者其全血與血漿藥物濃度比為15：1～35：1，當紅細胞比容低的時候，F(xiàn)K506與血細胞結(jié)合率降低，從而FK506的游離濃度升高。因此紅細胞比容與FK506血藥濃度存在顯著關(guān)系。但也有研究表明，肝腎功能指標（如ALT、AST、TBIL、Cr等）與FK506血藥濃度的相關(guān)性并不明確，這可能與患者的基礎(chǔ)疾病及個體差異有關(guān)。肝移植患者病理生理指標與FK506血藥濃度的相關(guān)性仍需進一步證實。

3.給藥劑量、給藥途徑及藥物劑型

3.1給藥劑量

顯而易見，F(xiàn)K506血藥濃度與給藥劑量有著直接的關(guān)系。臨床應(yīng)用中，為了提高或降低FK506血藥濃度，最常用也是最簡單易行的方法就是調(diào)整FK506的給藥劑量。對于成人肝移植患者來說，聯(lián)合用藥時，推薦劑量一般為0.05-0.15mg/ kg*d。兒童肝移植受者通產(chǎn)需要給予成人推薦劑量的1.5-2.0倍才能達到與成人相同的血藥濃度，推薦劑量為0.3mg/ kg*d。

3.2給藥途徑

Tiba Al Sagheer等人在梅奧診所所做的關(guān)于實體器官移植患者術(shù)后口服給藥和舌下含服FK506相關(guān)轉(zhuǎn)化率的單中心回顧性研究顯示，在同一肝移植患者中，需口服約相當于舌下含服160%劑量的FK506才能達到相同的血藥濃度，因此，給藥途徑的不同也會影響患者FK506的血藥濃度。

3.3藥物劑型

目前臨床上常用他克莫司膠囊大多為立即釋放的，每日服用2次，還有一種劑型為緩釋型他克莫司，每日服用1次。每日兩種劑型的給藥劑量大多是相同的，可以以1：1的比例進行轉(zhuǎn)換。但有研究表明，在相同劑量的情況下，不同劑型的FK506的血藥濃度存在差異，這可能是CYP3A5基因型對藥物的清除率不同造成的。???????????????????????????????????????????????????????????????

4.合并藥物及食物

4.1藥物

FK506主要通過CYP3A4和P-gp來代謝及轉(zhuǎn)運，其受到多種藥物相互作用的影響。常見的關(guān)于CYP3A4/P-gp的抑制劑包括唑類抗真菌藥（如氟康唑、伏立康唑等）、鈣通道阻滯劑（如地爾硫卓、維拉帕米等）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素、克林霉素等）、質(zhì)子泵抑制劑（主要是雷貝拉唑）、抗丙肝病毒藥物（如艾爾巴等）以及中成藥（如復(fù)方五仁醇、五酯膠囊等）。 常見的誘導(dǎo)劑有抗結(jié)核藥物（利福平）、抗癲癇藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉等）及糖皮質(zhì)激素等。因此，臨床應(yīng)用中，需要更多的關(guān)注術(shù)后合并用藥，優(yōu)化個體化給藥方案，降低不良反應(yīng)發(fā)生率并提高療效。

4.2食物

FK506是親脂性藥物，人體內(nèi)脂肪的含量以及飲食結(jié)構(gòu)也會影響其在患者體內(nèi)的分布和吸收利用，特別是高脂類食物會極大的降低胃腸道對FK506的吸收速度和程度。臨床應(yīng)用中，常建議患者空腹或餐前服用FK506，以期獲得更好的人體吸收及生物利用度。已有研究表明，服用西柚汁可以明顯地增加肝移植后患者的FK506血藥濃度，這是由于西柚汁內(nèi)含有的黃酮類及其苷類成分能作為底物與FK506代謝酶CYP3A和P-gp結(jié)合，從而減低FK506的代謝，提高其生物利用度。除此之外，還有些未知的食物成分能影響FK50在肝移植患者術(shù)后的血藥濃度，對于會降低FK506血藥濃度的藥物應(yīng)盡量避免使用。反之，對于無法達到理想血藥濃度的患者，可以適當食用一些能提高FK506血藥濃度的食物，追求合理藥效的同時亦可降低患者的經(jīng)濟負擔。

5.基因多態(tài)性

FK506通過CYP3A4、CYP3A5以及P糖蛋白（P-gp）外排泵進行廣泛的肝和腸代謝。這些酶的表達和活性的變化導(dǎo)致了FK506的藥代動力學(xué)譜的個體間和個體內(nèi)部的差異。理論上，只要影響上述代謝酶復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等表達過程的基因都會引起肝移植患者術(shù)后FK506血藥濃度的變化。在此介紹幾個主要的影響基因。

5.1CYP3A家族基因多態(tài)性

眾所周知，F(xiàn)K506主要是由CYP3A代謝的，CYP3A5基因的單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致了FK506的藥代動力學(xué)變異。研究表明，CYP3A5*3等位基因的純合子攜帶者比CYP3A5*1攜帶者具有更高的FK506谷濃度。CYP3A5*3等位基因是內(nèi)含子區(qū)域的一個突變，導(dǎo)致選擇性剪接，導(dǎo)致蛋白質(zhì)被截斷和功能性CYP3A5酶的嚴重下降。 CYP3A5*3純合型（CYP3A5*3/*3）患者無CYP3A5活性，F(xiàn)K506濃度/劑量（C/D）比明顯高于CYP3A5*1攜帶者。

5.2MDR1基因多態(tài)性

FK506是P-gp的代謝底物，而P-gp是由耐藥基因MDR1編碼表達的。羅文輝對90例兒童肝移植患者術(shù)后早期MDR1（C3435T）基因多態(tài)性與FK506代謝影響的研究發(fā)現(xiàn)，MDR1（C3435T）基因CC型受者較CT和TT基因型受者代謝較快，相同日劑量，F(xiàn)K506血藥濃度較低，不同MDR1基因型受者需要調(diào)整給藥劑量。這種差異在CYP3A5快代謝亞組中更加明顯。因此，MDR1基因多態(tài)性也是影響肝移植術(shù)后FK506血藥濃度的因素之一。

5.3 POR*28基因多態(tài)性

細胞色素P450氧化還原酶（POR）將電子從NADPH轉(zhuǎn)移到CYP酶，在多種組織中表達，并在CYP介導(dǎo)的藥物氧化過程中發(fā)揮重要作用。POR*28被認為是最常見和研究最好的多態(tài)性之一。POR*28導(dǎo)致了一個氨基酸取代（A503V），它影響了POR的黃素腺嘌呤二核苷酸結(jié)合位點，并被認為改變了其對CYP酶的反應(yīng)性。有報道表明，主要是在腎移植受者中，POR*28多態(tài)性通過過度激活CYP3A5來增強FK506代謝。

5.4 SLCO1B1 rs2291075基因多態(tài)性

SLCO1B1 rs2291075基因為肝移植受體溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族成員基因之一，SLCO1B1基因編碼有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1B1）參與人體內(nèi)多種藥物的吸收、分布和清除過程。吳懿等人的研究發(fā)現(xiàn)，在排除 CYP3A5 影響后，SLCO1B1 rs2291075基因多態(tài)性在肝移植術(shù)后恢復(fù)期和穩(wěn)定期均是 FK506 C/D值的獨立影響因素。

5.5 ABCB1基因多態(tài)性

P-gp主要影響FK506在肝細胞內(nèi)通過細胞膜的腸道吸收和轉(zhuǎn)運，而P-gp是由ATP結(jié)合盒B亞家族成員1（ABCB1）基因編碼。Genvigir FDV等人認為，編碼多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）的ABCC2基因在藥物代謝過程中起重要作用，對FK506的藥物代謝動力學(xué)起著至關(guān)重要的影響。然而，Shaik Mohammad Naushad等人的研究表明受體ABCB1 3435 C>T多態(tài)性直到移植一個月都對FK506的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。因此，ABCB1基因多態(tài)性對FK506血藥濃度的影響需要更多的研究來加以確認。

5.6 C6基因多態(tài)性

補體系統(tǒng)中第六補體（C6）參與了補體級聯(lián)激活后與其他成分（C5-C9）的膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成。而MAC介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。Jian-Hua Liao等人對135例成人原位肝移植患者術(shù)后早期C6相關(guān)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）在FK506代謝中的作用證實受體C6基因rs9200多態(tài)性和供體C6基因rs10052999多態(tài)性是影響肝移植術(shù)后患者FK506代謝的新基因位點。C6基因多態(tài)性可能是通過調(diào)控MAC功能，介導(dǎo)FK506的代謝。

5.7 白介素-6（IL-6）

IL-6是一種促炎細胞因子，由活化的T細胞、巨噬細胞、NK細胞等分泌，介導(dǎo)多種炎癥和免疫調(diào)節(jié)途徑。有研究報道，在移植后早期，缺血和再灌注損傷后，移植物內(nèi)IL-6水平顯著增加，IL-6通過影響Th1/Th2平衡在同種異體移植排斥和耐受中起關(guān)鍵作用，在同種異體移植排斥過程中IL-6的產(chǎn)生上調(diào)。Feng Wang等人對331例中國肝移植患者的研究表明，受體中的IL-6rs1800796多態(tài)性與移植后第2個月至第6個月他克莫司的C/D比值相關(guān)。

6.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）

Rongrong Wang等人對26例肝移植患者ERCP前后FK506谷濃度的絕對差異和變異程度的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝移植患者的FK506血藥濃度在ERCP后的前3天顯著增加，26例患者中有18例增加了20%以上。在ERCP后第1天和第3天，F(xiàn)K506血藥濃度的平均變異程度分別為45.1%。增加的FK506血藥濃度在一周內(nèi)逐漸恢復(fù)到基線水平。對于FK506血藥濃度有明顯變化的患者，每日FK506劑量和總膽汁酸（TBA）水平顯著升高，因此造成這種影響的原因可能是與總膽汁酸水平增加有關(guān)。這項研究同時提醒，在ERCP后的早期階段，應(yīng)經(jīng)常進行藥物濃度監(jiān)測，及時調(diào)整FK506劑量。

7.ABO血型

羅丁等人的研究表明，相對于血型相同者，ABO血型不同的肝移植患者中需要更高劑量的他克莫司才能達到目標血藥濃度。這可能是因為在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)ABO抗原是一種重要的移植抗原 ，存在于紅細胞、移植肝臟的血管內(nèi)皮、膽管上皮和肝竇內(nèi)皮細胞表面，受者體內(nèi)植入供肝后移植物血管內(nèi)皮細胞上的抗原可與受者血液中A或 B凝集素結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物，導(dǎo)致補體系統(tǒng)被迅速激活后攻擊上述的靶細胞引發(fā)血管、膽道并發(fā)癥和肝細胞壞死，甚至導(dǎo)致移植物功能喪失。因此，這意味著ABO血型也是影響他克莫司血藥濃度的因素之一。

綜上所述，合理且規(guī)范的免疫抑制方案是影響肝移植受者術(shù)后長期生存的重要因素之一。FK506作為一線免疫抑制藥物廣泛應(yīng)用于肝移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)，F(xiàn)K506治療窗窄，個體差異大，受年齡、性別、種族，病理生理指標、藥物劑量、劑型及給藥途徑，合并用藥及食物，基因多態(tài)性，ERCP，ABO血型多種因素影響，且具有一定的藥物副作用。臨床應(yīng)用中應(yīng)綜合考慮各影響因素和收益，及時有效的調(diào)整FK506的使用，通過優(yōu)化術(shù)后早期和維持期的免疫抑制方案來降低感染及肝腎毒性等反應(yīng)發(fā)生的概率及移植物丟失風(fēng)險，提高肝移植患者長期生存率及生存質(zhì)量。

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