根除幽門螺桿菌方案的研究進(jìn)展

叢美潔 高孝忠

【摘要】目前在臨床中應(yīng)用于根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）的方案主要有三聯(lián)療法、以鉍劑為基礎(chǔ)四聯(lián)療法、非鉍劑四聯(lián)療法，同時(shí)一些新興方案也在根除幽門螺桿菌方面也有較好的療效，包括高劑量二聯(lián)療法、中藥或中成藥輔助治療、益生菌輔助治療等。近些年幽門螺桿菌的耐藥率不斷提高，導(dǎo)致根除率逐漸下降，探索一種根除率高、耐藥性低、不良反應(yīng)少、依從性好、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療方案成為臨床醫(yī)生的研究重點(diǎn)。本文對根除幽門螺桿菌的藥物治療方案的研究進(jìn)展做出綜述。

【關(guān)鍵詞】幽門螺桿菌;感染;根除治療

[中圖分類號]R57[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0172-04

H.pylori于1982年被首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。H.pylori感染與慢性胃炎、功能性消化不良、消化性潰瘍、腸型胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織（Mucosa-associated lymphoidtissue，MALT）淋巴瘤密切相關(guān)，同時(shí)幽門螺桿菌感染也涉及胃以外器官的疾病，除了在特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血和維生素 B12缺乏癥等特征明確的疾病中發(fā)揮作用外，同時(shí)可能對心血管、神經(jīng)、皮膚病、產(chǎn)科、代謝和其他疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系[1-2]。H.pylori感染不僅威脅人類生命健康，同時(shí)也對社會公共健康造成不良影響。根據(jù)《中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查》[3]顯示，我國目前幽門螺桿菌感染率為40%～60%。

H.pylori可以通過經(jīng)口傳播的方式在人與人之間傳播[4]，我國2019年共識[5]將H.pylori感染認(rèn)為是一種感染性疾病。因此對相關(guān)患者的根除H.pylori治療十分重要，根除H.pylori感染的治療方案在不斷改進(jìn)，探索一種優(yōu)質(zhì)的治療方案迫在眉睫。

1 H.pylori的耐藥現(xiàn)狀

根除幽門螺桿菌感染的方案從最初的由質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑組成的經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法、三聯(lián)療法逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在臨床上應(yīng)用較廣的含鉍劑四聯(lián)療法，但是根除效果并沒有達(dá)到90%以上，主要原因可能是對抗生素耐藥率不斷提高。2017年一項(xiàng)多中心臨床研究[6]顯示：H.pylori對甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐藥率分別為75.6%、27.6%和2.7%。中國H.pylory目前對甲硝唑、克拉霉素耐藥率較高，但是對阿莫西林耐藥率較低?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報(bào)告》中也指出目前我國對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率（包括多重耐藥率）呈上升趨勢，對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低[7]?；贖.pylori對部分抗生素的高耐藥率，傳統(tǒng)治療方案未能獲得滿意的療效。

2 H.pylori感染的治療方案

2.1三聯(lián)療法三聯(lián)療法通常是指一種 PPI+兩種抗生素，療程可為一周、10 d 或者兩周。陳羽學(xué)者一項(xiàng)薈萃分析[8]顯示7 d、10 d 三聯(lián)療法 H pylori 根除率分別為73.7%和 84.5%;7 d 及10 d 三聯(lián)療法不良反應(yīng)的平均發(fā)生率為16.7%和 6%。傳統(tǒng)三聯(lián)療法即使延長療程，根除率依然不理想。為了提高根除率，研究者們同時(shí)也在 PPI 種類和劑量、鉀離子競爭性酸阻滯劑、抗生素的選擇等方面進(jìn)行了探索。① PPI 種類和劑量：H.pylori的生長和繁殖嚴(yán)格依賴于胃內(nèi)適宜的 PH 值，質(zhì)子泵抑制劑在增加胃內(nèi) PH值方面有顯著作用，幾乎所有根除 HP 方案中均含有抑酸作用的 PPI。因此，能否通過改變質(zhì)子泵抑制劑的種類、用法或用量來優(yōu)化幽門螺桿菌的根除率成為研究們探索的一個(gè)側(cè)重點(diǎn)。通過增加質(zhì)子泵抑制劑的劑量被證實(shí)可以改善治療結(jié)果，但是在開始使用抗生素之前對 PPI 進(jìn)行預(yù)處理似乎沒有效果，同時(shí)選擇不同的 PPI 也可影響根除效果，參與 PPI 代謝的 CYP2 c19存在基因多樣性，埃索美拉唑、雷貝拉唑可能由于對細(xì)胞色素 P4502 c19遺傳變量的依賴性較小，在根除 HP 中療效較好[9]。②鉀離子競爭性酸阻滯劑：依據(jù)藥物與 H+，K+-ATP 酶結(jié)合方式的不同，PPI 可分為可逆性 PPI 和不可逆性 PPI，目前主要應(yīng)用于臨床的是不可逆性 PPI，例如：奧美拉唑、雷貝拉唑等。雖然 PPI 具有抑酸作用，但還是存在起效時(shí)間長、作用時(shí)間短等不足，易導(dǎo)致夜間酸抑制困難。近幾年越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑——沃諾拉贊，該藥物可逆性與鉀離子競爭質(zhì)子泵上的結(jié)合位點(diǎn)，無需在酸性環(huán)境中集中進(jìn)行活化，不受胃內(nèi)食物的影響，不經(jīng)過 CYP2 c19進(jìn)行代謝，在抑酸方面具有快速且持久穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)[10]。關(guān)于該藥物在根除 HP 方面的效果，國內(nèi)外有不少學(xué)者進(jìn)行了研究。對于初次殺菌的患者來說，沃諾拉贊可以提高根除率，對于克拉霉素耐藥菌株的根除也有巨大優(yōu)勢，但該藥物對于非初次殺菌的效果仍值得進(jìn)一步討論，同時(shí)也仍要考慮其強(qiáng)大的殺菌作用是否會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng) [11]。③抗生素的選擇：目前臨床上用于 Hp 根除的抗生素包括硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、β一內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素和呋喃唑酮等，Hp 耐藥也多見于這些抗生素，尤其是一線治療方案中常用的克拉霉素和甲硝唑，耐藥問題尤為突出。四環(huán)素由于不良反應(yīng)較重，故臨床上通常不選擇。因此建議選擇阿莫西林、呋喃唑酮代替以上抗生素。需要強(qiáng)調(diào)的是在選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)還考慮個(gè)體相關(guān)抗菌藥物應(yīng)用史、HP 根除治療史等，有條件可以行藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)臨床用藥。

2.2以鉍劑為基礎(chǔ)四聯(lián)療法目前推薦鉍劑四聯(lián) （PPI+鉍劑+2種抗生素）作為主要的經(jīng)驗(yàn)性根除H.pylori治療方案[7]。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院一項(xiàng)納入136位患者的臨床研究[12]顯示：四聯(lián)組 Hp 根除率為88.7 L%，三聯(lián)組 Hp 根除率為73.02%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;四聯(lián)組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%，三聯(lián)組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管該項(xiàng)研究表明四聯(lián)療法根除率高于三聯(lián)療法，但是仍然達(dá)不到京都共識建議的90%以上[13]。目前已有將鉍劑、四環(huán)素和甲硝唑置于同一膠囊中的新型制劑（Pylera），由該制劑+PPI 組成的10 d 經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案在歐洲臨床中心的研究中按方案（Per-protocol， PP）分析根除率為93%，按 ITT 分析根除率為80%，而作為對照的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的7 d 根除率僅分別為70%和 55%[14]，但該制劑目前費(fèi)用較高，推廣應(yīng)用時(shí)也應(yīng)考慮患者實(shí)際的經(jīng)濟(jì)水平。

2.3非鉍劑四聯(lián)療法由于鉍劑在國外一些國家難以獲得，且安全性存在較大爭議，故學(xué)者提出了不含鉍劑的四聯(lián)療法，包括序貫療法（前5 d 或7 d PPI+阿莫西林，后5 d 或7 d PPI+克拉霉素+甲硝唑）、伴同療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑，療程7～14 d）和混合療法（前5 d 或7 d 采用序貫療法方案，后5 d 或7 d 采用伴同療法方案）。①序貫治療：我國克拉霉素和甲硝唑耐藥率均較高，聯(lián)合耐藥率已超過15%，當(dāng)患者存在雙重耐藥時(shí)，該方案相應(yīng)變成 PPI+阿莫西林二聯(lián)療法，治療效果不理想。隨著 HP 對克拉霉素、甲硝唑耐藥率，尤其是雙重耐藥率的上升，序貫療法已經(jīng)遭到淘汰[15]。②混合療法：混合療法應(yīng)用藥物種類較多，且治療方案較復(fù)雜，臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)難以獲得較好的患者依從性。隨著幽門螺桿菌耐藥性逐年上升，混合療法的效果不盡人意?！禡aastrictV/Florence 共識》[16]及《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》[7]均不建議選擇混合療法作為初次治療的首要選擇。③伴同療法：常用藥物為 PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑，療程7～14 d，也有部分學(xué)者根據(jù)地區(qū)耐藥率的不同提出了改進(jìn)方案，將耐藥率較高的甲硝唑替換成左氧氟沙星等。山東大學(xué)一項(xiàng)研究[17]顯示：ITT分析時(shí)，伴同方案和含鉍劑方案對 Hp 的根除率分別為85.6%、85.3%。伴同方案與以鉍劑為基礎(chǔ)四聯(lián)療法療效相似，但是該方案應(yīng)用的抗生素種類較多，治療失敗后抗生素選擇余地較小，給后期的補(bǔ)救治療造成了困難。因此，除非患者有應(yīng)用鉍劑的禁忌，經(jīng)驗(yàn)治療仍應(yīng)盡可能使用鉍劑四聯(lián)方案。目前，我國暫無大樣本數(shù)據(jù)支持將伴同療法作為首選方案。

2.4高劑量二聯(lián)療法由于以鉍劑為基礎(chǔ)四聯(lián)療法不良反應(yīng)發(fā)生率較高，此外，在日本等一些國家，鉍劑無法用于治療，故不含有鉍劑的高劑量二聯(lián)療法是值得被期待的。高劑量二聯(lián)療法（HDDT）定義為阿莫西林≥2.0 g /d，增加阿莫西林和 PPI 的給藥頻率為每天3～4次，或同時(shí)調(diào)整阿莫西林和 PPI 為每天4次。我國一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群 HDDT、BQT、ST、 CT、HT、對幽門螺桿菌感染的療效和安全性的 meta分析[18]顯示：HDDT 的根除率最高，同時(shí)在降低不良反應(yīng)方面，HDDT 具有較好的臨床效果?？傮w而言，對亞洲人口來說，14 d 的 HDDT 似乎是治療幽門螺桿菌的最優(yōu)一線療法，其根除率高，不良事件發(fā)生率較低。但是關(guān)于高劑量二聯(lián)療法的臨床研究仍不足，同時(shí)國內(nèi)外并沒有一個(gè)明確的劑量及給藥頻率。因此，該方案的有效性仍有待于大樣本臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.5中藥或中成藥輔助治療中醫(yī)中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥治療在根除幽門螺桿菌方面有獨(dú)特優(yōu)勢。已有體外實(shí)驗(yàn)證明黃芪、金銀花、板藍(lán)根等20余種中藥材具有殺抑幽門螺桿菌的作用[19]。胡伏連[20]等學(xué)者設(shè)計(jì) PCM 組（泮托拉唑40 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid）、溫胃舒+PCM 組、養(yǎng)胃舒+PCM 共三組多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，HP 根除率、胃潰瘍愈合率分別是57.2%、62.2%、60.3%，61.9%、100%、86.4%，并且溫胃舒+PCM 組和養(yǎng)胃舒+PCM 組患者腹部癥狀緩解率也高于 PCM 組。眾多體內(nèi)臨床試驗(yàn)均證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合的治療方式在根除幽門螺桿菌方面有優(yōu)勢，盡管目前對該方式是否能顯著提高 HP 根除率仍缺少有力數(shù)據(jù)，但可以認(rèn)為中藥可以增加患者腹痛、腹脹等癥狀的緩解率。

2.6益生菌輔助治療益生菌作用機(jī)制如下：①益生菌可產(chǎn)生乙酸、丙酸等有機(jī)酸，降低胃內(nèi) PH值，減弱尿素酶的活性，增加胃酸的抑菌效果，抑制 HP 生長;②益生菌也可分泌蛋白，定植于體內(nèi)，減少病原菌與胃腸上皮黏膜細(xì)胞接觸，降低 HP 在胃腸上皮腔側(cè)的數(shù)量，抑制 HP 的定植;③益生菌能改變腸道菌群，可緩解由于應(yīng)用抗生素后導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，減輕治療過程中的不良反應(yīng)[21]。一項(xiàng)meta 分析[22]顯示益生菌+HP 標(biāo)準(zhǔn)療法可以提高幽門螺桿菌的根除率，同時(shí)能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。盡管該項(xiàng)研究顯示益生菌具有良好的臨床效果，但是有關(guān)益生菌的臨床試驗(yàn)效果不盡相同，影響因素可能包含益生菌的種類、菌量、應(yīng)用時(shí)間、服藥療程等。目前并無大樣本研究數(shù)據(jù)顯示益生菌在提高HP根除率方面有明顯改善，但是大部分相關(guān)臨床試驗(yàn)均證實(shí)在益生菌在降低胃腸道不良反應(yīng)方面有積極作用。

3 結(jié)論

中國作為幽門螺桿菌高感染率國家，在幽門螺桿菌的研究中做出了重要成就。隨著幽門螺桿菌根除的適應(yīng)癥擴(kuò)大到“被證實(shí)有 HP 感染”，我國幽門螺桿菌防治工作重點(diǎn)應(yīng)從是否需要根除 HP 轉(zhuǎn)移至如何安全高效的根除 HP。在我國的高耐藥地區(qū)，含鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)方案已成為一線治療方案。此外，中藥或者益生菌輔助治療及其他有效的治療方案也是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在努力尋找具有普適性方案的同時(shí)，有條件的區(qū)域也應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳旱哪退幮?、自然環(huán)境等因素提出個(gè)性化治療方案?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報(bào)告》也提出有效的疫苗無疑是預(yù)防幽門螺桿菌的最佳選擇，但是目前有關(guān)疫苗的研究尚未完成，這或許對幽門螺桿菌根除治療具有里程碑式意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Potamitis Georgios S and Axon Anthony T R. Helicobacterpylori and Nonmalignant Diseases.[J]. Helicobacter， 2015，20 Suppl 1：26-9.

[2] DanuteRa?uka ‐Ebela and Bianca Giupponi and FrancescoFranceschi. Helicobacter pylori and extragastric diseases[J]. Helicobacter， 2018， 23： n/a-n/a.

[3]張萬岱 ， 胡伏蓮 ， 蕭樹東 ， 等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入診療 ， 2010，15（5）：265-270.

[4] HodaM. Malaty. Epidemiologyof Helicobacterpylori infection[J]. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology， 2006， 21（2）： 205-214.

[5]中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見（2019年 ， 上海）[J].中華消化雜志 ， 2019， 45（5）：310-316.

[6] 成虹 ， 胡伏蓮 ， 謝勇 ， 等.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響—全國多中心臨床研究[J].胃腸病學(xué) ， 2007（09）：525-530.

[7] 劉文忠 ， 謝勇 ， 陸紅 ， 等.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告[J].中華消化雜志 ， 2017， 37（6）：364-378.

[8]陳羽 ， 吳禮浩 ， 何興祥.中國序貫療法與三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J].世界華人消化雜志 ， 2009， 17（32）：3365-3369.

[9] EnzoIerardi，GiuseppeLosurdo，RosaFedericaLaFortezza， et al. Optimizing proton pump inhibitors in Helicobacter pylori treatment： Old and new tricks to improve effectiveness[J]. World Journal of Gastroenterology， 2019，25（34）：5097-5104.

[10] Echizen Hirotoshi. The First -in -Class Potassium - Competitive AcidBlocker，VonoprazanFumarate： Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations.[J]. Clinical pharmacokinetics， 2016， 55（4）： 409-18.

[11]羅宏麗 ，肖順林 ， 李秀英 ， 等.沃諾拉贊與質(zhì)子泵抑制劑根除幽門螺桿菌效果及安全性的 Meta 分析[J].中國全科醫(yī)學(xué) ， 2019， 22（29）：3580-3585.

[12]徐美華 ， 張桂英 ， 李常娟.含鉍劑四聯(lián)一線治療方案根除幽門螺桿菌療效觀察[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2011， 40（3）：327-331.

[13]劉文忠.“幽門螺桿菌胃炎京都全球共識”解讀[J]. 胃腸病學(xué) ， 2015， 20（8）：449-456.

[14] Peter Malfertheiner et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium， metronidazole， and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy： a randomised， open-label， non-inferiority， phase 3 trial[J]. The Lancet， 2011， 377（69）： 905-913.

[15] Graham David Y and Dore Maria Pina. Helicobacter pylori therapy： a paradigm shift. [J]. Expert review of anti - infective therapy， 2016， 14（6）： 577-85.

[16] P Malfertheiner et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report[J]. Gut， 2017， 66（1）： 6-30.

[17]李月月 ， 左秀麗 ， 季銳 ， 等. 10天伴同、序貫及含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌效果的隨機(jī)對照研究[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2014， 52（07）：45-49.

[18] Xu Huimei et al. Comparative efficacy and safety of high- dose dual therapy， bismuth-based quadruple therapy and non-bismuth quadruple therapies for Helicobacter pylori infection： a network meta-analysis.[J]. European journal of gastroenterology & hepatology， 2020，

[19]杜平華 ， 朱世真 ，呂品. 20種中藥材對幽門螺桿菌體外抗菌活性的研究[J].中藥材 ， 2001， 26（3）：188-189.

[20] “溫胃舒或養(yǎng)胃舒治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍”全國多中心臨床研究科研協(xié)作組 ， 王蔚虹 ， 胡伏蓮 . 溫胃舒或養(yǎng)胃舒治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國多中心臨床研究 [J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志 ， 2010， 95（2）： 75-78.

[21] 陳云華 ， 汪春蓮 ， 謝云 . 幽門螺桿菌致病機(jī)制及益生菌防治作用的研究進(jìn)展 [J]. 世界華人消化雜志 ， 2007， 15（25）： 2690-2697.

[22] 陳蓮香 ， 舒建昌 ， 何香花 . 益生菌對幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍治療有效性的 Meta 分析 [J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志 ， 2020， 32（12）： 1391-1396.

（ 收稿日期：2021-7-11 接受日期：2021-8-25）