復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者血漿非酶抗氧化物水平的相關(guān)因素分析

曲曉英

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā);雙相障礙;躁狂患者;血漿非酶抗氧化物;相關(guān)因素

【中圖分類號(hào)】R749.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）08-0185-04

雙相情感障礙是臨床上較為常見的一種精神疾病，屬于較為多發(fā)性疾病，一般呈發(fā)作性病程，抑郁和躁狂反復(fù)交替、循環(huán)等出現(xiàn)，患者終身發(fā)病的概率高達(dá)5.40%。針對(duì)雙相障礙的發(fā)病機(jī)制，其發(fā)作方式可分為單向性發(fā)作及雙向性發(fā)作，患者的臨床表現(xiàn)為抑郁與狂躁交替發(fā)病，臨床治療難度較大。導(dǎo)致患者發(fā)病的因素較多。針對(duì)于雙向情感障礙患者的治療主要以藥物治療為主，其用藥應(yīng)以心境穩(wěn)定劑為核心與基礎(chǔ)。其中較為常用的心境穩(wěn)定劑用藥為丙戊酸鈉，丙戊酸鈉屬于治療雙向情感障礙的一線藥物，但該藥需要與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，單一用藥效果不佳。在為患者進(jìn)行聯(lián)合用藥治療期間其中最為常用的聯(lián)合用藥為氫溴酸西酞普蘭，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改善患者的抑郁情況，并穩(wěn)定患者情緒。關(guān)于雙相障礙的發(fā)病機(jī)制一直都是臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)提出的“雙相障礙氧化應(yīng)激失衡假說(shuō)”得到了較多研究人員的認(rèn)同，其中認(rèn)為雙相障礙患者集體氧化物質(zhì)過(guò)剩，抗氧化物質(zhì)相對(duì)不足損害神經(jīng)元氧化物而致病[1]。人類體內(nèi)的抗氧化物可以分為酶類與非酶類兩大類，常見的非酶類抗氧化物有紅細(xì)胞血清膽紅素（TBil）、血漿白蛋白（ALB）、血尿酸（UA），這三者與氧化應(yīng)激程度相關(guān)，加上抗壞血酸可以作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物（四者抗氧化能力占據(jù)血漿總抗氧化能力的>85%）。既往資料中關(guān)于復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者血漿非酶抗氧化物水平的研究較少，為了給臨床研究提供證據(jù)支持，本文探討分析復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者血漿非酶抗氧化物水平的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

納入2020年7月1日至2021年2月27日本院收治的23例雙相障礙狂躁患者為患者組。其中男13例，女10例;年齡20～59（38.51±9.76）歲;體重指數(shù)（BMI）19～30（21.95±4.15）kg/m。首發(fā)患者9例，復(fù)發(fā)患者14例;受教育程度初中及以下6例，高中9例，大科及以上8例。納入同期來(lái)院體檢的健康人員30例為對(duì)照組，其中男16例，女14例;年齡19～60（39.18±10.05）歲;BMI18～29（21.53±4.02）kg/m;受教育程度初中及以下8例，高中11例，大學(xué)及以上11例。所有入選樣本均知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者入院時(shí)均明確診斷，符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-5）[2]中關(guān)于雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

患者組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷;（2）年齡18～60歲;（3）入院前2周內(nèi)未服用心境穩(wěn)定劑、抗精神病等藥物;（4）楊氏躁狂量表（YMRS）評(píng)分≥20分;（5）采用國(guó)際神經(jīng)精神訪談（MINI）進(jìn)行檢查，目前不伴有精神病性癥狀;（6）首發(fā)組患者為首次發(fā)病，入選前患者未接受任何抗精神病藥物、電休克等治療;（7）復(fù)發(fā)組患者既往丙戊酸鹽治療（或電休克治療）療程≥1個(gè)。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)嚴(yán)重軀體、器質(zhì)性疾病;（2）無(wú)精神病陽(yáng)性家族史;（3）入組前2周未服用清除自由基的藥物、免疫調(diào)節(jié)劑，如維生素E、復(fù)合維生素B、維生素C等;（4）近期無(wú)外傷;（5）1周內(nèi)無(wú)發(fā)熱、感染;（6）無(wú)精神活性物質(zhì)、酒精濫用。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身免疫性疾病、傳染性疾病、肝腎功能不全;（2）伴其他精神疾病;（3）酒精依賴、物質(zhì)濫用;（4）合并高血壓、糖尿病、心臟病等;（5）肥胖，BMI>30kg/m;（6）無(wú)吸煙史，或有吸煙史，但每日<15支;（7）妊娠、哺乳期女性;（8）炎癥;（9）入組1個(gè)月內(nèi)服用抗生素、免疫抑制劑、抗精神病藥物，或接受抗氧化治療者。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本制備

待測(cè)對(duì)象均正常飲食，第2天清晨空腹抽取4mL靜脈血置于干燥管內(nèi)并注入離心管。經(jīng)3000r/min離心10min分離血漿待測(cè)。

1.2.2檢測(cè)

采用邁瑞MS-320型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿白蛋白、UA、TBil濃度。檢測(cè)操作由同一技師進(jìn)行。其中血漿白蛋白含量采用溴甲酚綠（BCG）法檢測(cè)，單位為g/L;血漿總TBil采用氧化法（OM）測(cè)定，單位為μmol/L;血漿UA含量采用PURO-PAP法，單位為μmol/L。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

本次研究的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括一般情況分析、非酶類抗氧化物水平以及相關(guān)性分析結(jié)果。詳細(xì)記錄統(tǒng)計(jì)分析三組檢測(cè)對(duì)象的血漿白蛋白、UA、TBil水平。并對(duì)復(fù)發(fā)組患者血漿非酶類抗氧化物進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Epidata3.1數(shù)據(jù)庫(kù)錄入數(shù)據(jù)，用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn);將非酶類氧化物水平采用（x—±s）表示行t檢驗(yàn)及Person相關(guān)性分析。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況比較

通過(guò)對(duì)比可知，兩組研究對(duì)象一般情況無(wú)顯著差異（P>0.05）;但患者組YMRS評(píng)分為（14.20±4.19）分高于對(duì)照組的（0.75±0.23）分（P<0.05），見表1。

2.2非酶類抗氧化物水平統(tǒng)計(jì)比較

根據(jù)對(duì)非酶類抗氧化物水平進(jìn)行對(duì)比可知，組間血漿TBil水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;復(fù)發(fā)組患者的UA水平，低于對(duì)照組（P<0.05）;血漿蛋白水平高于對(duì)照組（P<0.05）;首發(fā)組和復(fù)發(fā)組之間非酶類抗氧化物水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

2.3復(fù)發(fā)組非酶素抗氧化物水平Person相關(guān)性分析

Person相關(guān)性分析提示復(fù)發(fā)組血漿UA濃度與患者年齡呈負(fù)相關(guān)，與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）;血漿白蛋白與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）;TBil與病程、年齡、YMRS評(píng)分、受教育程度、BMI均不相關(guān)（P>0.05），見表3。

3討論

雙相障礙是常見的精神疾病，發(fā)病率高，致殘率、致死率、復(fù)發(fā)率高[3]。一般發(fā)病后呈現(xiàn)發(fā)作性病程，患者抑郁、躁狂交替或反復(fù)出現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織將雙相障礙列為10大致殘疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)[4]，雙相障礙的發(fā)生與單胺質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸鹽、γ氨基丁酸、第2信使系統(tǒng)有關(guān)，但確切機(jī)制截至目前也未明確。

雙相障礙是一種多因素、異質(zhì)性疾病。臨床對(duì)該病診斷與檢測(cè)缺乏特異性的生物標(biāo)志物。

近年來(lái)研究人員提出，在雙相障礙發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中氧化應(yīng)激發(fā)揮著重要的作用。氧化應(yīng)激損傷參與了該病的病理機(jī)制[5]。所以尋求與之相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物是雙相障礙相關(guān)研究的熱點(diǎn)課題。雙相障礙病因涉及氧化應(yīng)激、DNA損傷、線粒體損傷[5-6]。而DNA損傷、線粒體損傷可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，且能夠進(jìn)一步加重雙相障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。氧化應(yīng)激是指氧化和抗氧化過(guò)程的不平衡狀態(tài)。人類體內(nèi)許多正常的生化反應(yīng)都會(huì)產(chǎn)生自由基，相對(duì)應(yīng)的人體也有一整套完整的防御系統(tǒng)來(lái)抗氧化，發(fā)揮不斷的減弱與清除自由基的作用，從而形成氧化和抗氧化過(guò)程穩(wěn)態(tài)。當(dāng)自由基水平增加，防御系統(tǒng)能力減弱都會(huì)產(chǎn)生連鎖氧化反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，這種過(guò)氧化物能夠造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，如影響細(xì)胞膜的通透性和流動(dòng)性，削弱信號(hào)傳導(dǎo)而致病。人類體內(nèi)的氧自由基清除劑可以分為酶類和非酶類兩大類。常見的非酶類抗氧化劑主要有白蛋白、UA、TBil、谷胱甘肽、維生素E、C、β2胡蘿卜素等。在以往的臨床治療過(guò)程中主要采用丙戊酸鈉進(jìn)行治療，該藥可以對(duì)患者體內(nèi)的γ-氨基丁酸起到促進(jìn)合成及抑制降解的作用，通過(guò)增加γ-氨基丁酸的濃度來(lái)起到穩(wěn)定患者情緒及心境的重要作用。但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床治療實(shí)踐表明，單一的丙戊酸鈉治療雖然可以取得一定的治療效果，但效果并不顯著。因此在目前的臨床治療過(guò)程中大多采取丙戊酸鈉聯(lián)合西酞普蘭的方式進(jìn)行治療，西酞普蘭屬于一類選擇性5-羥色胺攝取抑制劑，具有提升5-羥色胺神經(jīng)元效能的作用，將其應(yīng)用于雙向情感障礙患者的治療中可以取得十分顯著的效果?？紤]到直接測(cè)量自由基的難度較大，所以臨床研究主要從測(cè)量血漿非酶類抗氧化劑、血漿內(nèi)主要抗氧化酶活性等方面來(lái)研究精神疾病病理生理過(guò)程中氧化應(yīng)激的作用。既往有許多研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，雙向障礙患者的抗氧化酶系統(tǒng)存在異常。但關(guān)于非酶類抗氧化的系統(tǒng)研究仍然較少，缺乏有效的證據(jù)支持。

UA、白蛋白、TBil三種非酶類抗氧化物能夠反映患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平，且其濃度水平與雙相障礙發(fā)生存在相關(guān)性。故而本研究以非酶類抗氧化物血漿白蛋白、UA、TBil作為檢測(cè)目標(biāo)，排除了精神活性物質(zhì)、酒精依賴，伴隨軀體疾病、感染、外傷、使用心境穩(wěn)定劑等藥物的患者，以避免非復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂疾病因素引發(fā)的抗氧化作用。并針對(duì)復(fù)發(fā)雙相障礙下亞型躁狂患者開展研究來(lái)提升患者的同質(zhì)性。UA在血漿中能夠與羥自由基、次氨酸相互作用抗氧化，與氧化應(yīng)激緊密相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)雙向障礙躁狂組患者UA為（325.08±69.15）μmol/L明顯高于對(duì)照組的（275.53±55.14）μmol/L。有研究指出[10]，無(wú)論是與健康人群還是其他精神障礙患者相比，雙相障礙躁狂患者（復(fù)發(fā)或首發(fā)）的血漿UA水平均升高。其報(bào)道健康對(duì)照組（n=80）為（272.4±67.6）μmol/L，而雙相障礙組為（323.8±11.6）μmol/L，與本研究結(jié)論基本相符。提示雙向障礙躁狂患者血尿酸水平異常，可以認(rèn)為尿酸水平變化有助于雙相躁狂診斷評(píng)估。白蛋白是人體血清中重要的蛋白質(zhì)，能夠經(jīng)由運(yùn)輸功能發(fā)揮抗氧化作用[11-12]。實(shí)踐表明，雙相障礙躁狂患者白蛋白水平顯著降低。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者血漿白蛋白為（64.31±8.08）g/L明顯低于對(duì)照組（72.22±10.15）g/L，與臨床觀點(diǎn)相符。非結(jié)合膽紅素是血漿中重要的抗氧化劑，本研究發(fā)現(xiàn)，患者組TBil水平相較于對(duì)照組有所降低，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)組與復(fù)發(fā)組非酶類抗氧化物水平差異不大（P>0.05），提示氧化應(yīng)激損傷是原發(fā)的。因此研究進(jìn)一步對(duì)其相關(guān)因素進(jìn)行分析，從Person相關(guān)性分析提示，復(fù)發(fā)組血漿UA濃度與患者年齡呈負(fù)相關(guān)，與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）;血漿白蛋白與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）。雖然證明了相關(guān)性，但相關(guān)度較低。而本研究樣本數(shù)有限，未控制雙向障礙躁狂服藥情況。故而未來(lái)仍需大樣本、多中心，同質(zhì)性研究進(jìn)一步證實(shí)。因此尚無(wú)法認(rèn)為UA濃度與患者年齡、YMRS評(píng)分因素相關(guān)，也不能證明血漿白蛋白與YMRS評(píng)分相關(guān)。如也可能由于復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者抗氧化能力下降顯著，超越了隨年齡發(fā)生的改變水平。

綜上所述，檢查血漿非酶類抗氧化物水平有利于輔助診斷雙相障礙躁狂，可以將檢測(cè)血漿非酶類抗氧化物水平作為雙相障礙躁狂的便捷、經(jīng)濟(jì)的途徑。但影響患者血漿非酶類抗氧化物水平的因素具有多樣化和復(fù)雜化，如遺傳、飲食、生活習(xí)慣等。雖然患者一般情況無(wú)明顯的數(shù)據(jù)差異性，但還是應(yīng)該嚴(yán)格的控制好患者的飲食情況。另外，檢測(cè)前興奮躁動(dòng)也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，或外周抗氧化能力與中樞抑制，但外周狀況只能作為間接證據(jù)[13-14]。因此，本研究認(rèn)為復(fù)發(fā)雙相障礙躁狂患者與首發(fā)患者均存在氧化應(yīng)激損傷，但這種損傷可能在發(fā)病初期就存在，與病程、發(fā)作次數(shù)、年齡無(wú)關(guān)。