加速康復(fù)外科在胰十二指腸切除術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用有效性和安全性的系統(tǒng)評價與Meta分析

朱 琳， 楊小李,2， 劉 莉， 胥蘭婷， 冷遠(yuǎn)洪， 陳 靜

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 四川 瀘州 646000； 2 四川省院士(專家)工作站， 四川 瀘州 646000

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的理念是丹麥外科醫(yī)生Kehlet[1]于1997年首次提出的。這是一種多模式、多學(xué)科的圍手術(shù)期管理方法，其可在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后提供最佳的圍手術(shù)期管理，從而使得患者能夠在術(shù)后快速康復(fù)，減少住院時間[2]?；贓RAS理念的圍手術(shù)期管理措施最初在結(jié)腸癌手術(shù)中應(yīng)用，并已被證實(shí)可有效減少患者的術(shù)后住院時間及并發(fā)癥的發(fā)生[3]。隨后其效果又在骨科、泌尿外科及婦科腫瘤手術(shù)中得到了積極的肯定[4-6]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療胰頭癌和壺腹周圍癌的主要外科手段，同時也因其手術(shù)時間長、難度大、涉及臟器范圍廣而成為腹部外科最具挑戰(zhàn)性的手術(shù)之一。隨著近幾十年來診斷技術(shù)、手術(shù)技術(shù)以及重癥監(jiān)護(hù)水平的發(fā)展，使得PD患者的預(yù)后得到了較大改善[7]，雖然降低了死亡率，但仍存在高達(dá)60%左右的并發(fā)癥[8-9]，可能由于尚無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，導(dǎo)致目前基于ERAS理念的管理措施尚未在PD中得到廣泛應(yīng)用。當(dāng)前迫切需要采用科學(xué)的方法評價ERAS在PD中應(yīng)用的有效性與安全性，因此，本研究通過全面檢索已發(fā)表的相關(guān)臨床對照研究，基于系統(tǒng)評價與Meta分析的方法綜合評估了ERAS在PD中應(yīng)用的有效性和安全性的證據(jù)，以期為臨床實(shí)踐的決策提供參考。本研究已在PROSPERO注冊，注冊號為: CRD42021287931。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫包括知網(wǎng)、萬方、維普，最后檢索的時間為2021年9月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，以“enhanced recovery after surgery” OR “fast track surgery” OR “ERAS” AND “pancreatoduodenectomy” OR “PD” OR “duodenopancreatectomy” OR “Whipple”為英文檢索方式，以“快速康復(fù)外科”O(jiān)R“加速康復(fù)外科” AND “胰十二指腸切除術(shù)”O(jiān)R“Whipple手術(shù)”為中文檢索方式。同時進(jìn)一步閱讀納入研究的參考文獻(xiàn)列表以盡可能的納入所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS(即人群、干預(yù)措施、比較措施、結(jié)局和研究設(shè)計(jì))原則確定納入標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受PD的患者；(2)ERAS組患者在圍手術(shù)期采用ERAS管理措施，對照組(Control組)患者在圍手術(shù)期采用傳統(tǒng)術(shù)后管理措施；(3)文獻(xiàn)至少報(bào)道了一項(xiàng)以下結(jié)果指標(biāo)：病死率、總并發(fā)癥、腹腔感染、切口感染、肺部并發(fā)癥、胰漏、術(shù)后出血率、胃排空障礙、術(shù)后住院時間、再次手術(shù)和再次入院；(4)臨床對照研究，包括隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)、隊(duì)列研究、病例對照研究；(5)兩組的病例數(shù)≥10例。如果是重復(fù)樣本的患者的研究，則納入最新的或完整版本。語種限制為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文章中包含了除PD以外的其他手術(shù)方式；(2)不可獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)傳統(tǒng)綜述、評論及病例報(bào)告等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 使用Microsoft Excel軟件制定的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)表提取納入研究的詳細(xì)信息(即基線特征和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù))。具體提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者，發(fā)表年份，樣本人群的國家，研究設(shè)計(jì)，樣本量，手術(shù)方式，結(jié)局指標(biāo)等。由1位審閱者提取數(shù)據(jù)，然后由第2位審閱者檢查數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，并通過共識或第3位審閱者的裁決解決差異。RCT采用Jadad量表[10]進(jìn)行質(zhì)量評估，最高為7分，分?jǐn)?shù)≥4認(rèn)為是高質(zhì)量的研究。非RCT采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分系統(tǒng)[11]進(jìn)行質(zhì)量評分，最高為9分，≥5分的文獻(xiàn)研究為質(zhì)量較高文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane Review Manager v5.3軟件將二分類結(jié)局和連續(xù)性結(jié)局分別以比值比(OR)和均值差(MD)進(jìn)行合并，并計(jì)算其95%CI，使用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評價統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若I2≤50.0%，表明無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2>50.0%，表明存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析通過依次刪除單項(xiàng)研究并重復(fù)Meta分析來評估一項(xiàng)研究是否對合并的估計(jì)值具有顯著影響。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 通過篩選，最終納入22篇臨床對照研究[12-33]，其中英文文獻(xiàn)16篇，中文文獻(xiàn)6篇，共3531例患者(ERAS組1666例，Control組1865例)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 病死率 有8項(xiàng)[12,17,19,27-29,31,33]研究報(bào)告了病死率，其中英文4篇，中文4篇。共1269例患者，各組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.78，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.68，95%CI：0.32～1.44，P=0.31)(圖2)。

圖2 兩組患者病死率比較的森林圖

2.2.2 總并發(fā)癥 有13項(xiàng)[15-17,19-25,27,30-31]研究報(bào)道了總并發(fā)癥發(fā)生率，其中英文11篇，中文2篇。共2371例患者，各組間存在明顯的異質(zhì)性(P=0.01，I2=53%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析顯示，ERAS組患者總并發(fā)癥發(fā)生率低于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.63，95%CI：0.48～0.83，P=0.001)(圖3)。

圖3 兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

2.2.3 腹腔感染 有11項(xiàng)[13,18,22-25,27,30-33]研究報(bào)告了腹腔感染發(fā)生率，其中英文7篇，中文4篇。共1751例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.15，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者腹腔感染發(fā)生率低于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.65，95%CI：0.47～0.88，P=0.005)(圖4)。

圖4 兩組患者腹腔感染發(fā)生率比較的森林圖

2.2.4 切口感染 有13項(xiàng)[12-14,17-18,22-27,31-32]研究報(bào)告了切口感染的發(fā)生率，其中英文11篇，中文2篇。共2351例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.74，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者切口感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.79，95%CI：0.56～1.11，P=0.17)(圖5)。

圖5 兩組患者切口感染發(fā)生率比較的森林圖

2.2.5 肺部并發(fā)癥 有14項(xiàng)[12-15,18,22-24,26-28,30-32]研究報(bào)道了肺部并發(fā)癥發(fā)生率，其中英文10篇，中文4篇。共2407例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生率低于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.57，95%CI：0.42～0.78，P=0.000 5)(圖6)。

圖6 兩組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

2.2.6 胰漏 有21項(xiàng)[12-20,22-33]研究報(bào)告了胰漏的發(fā)生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.49，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者胰漏發(fā)生率低于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.02)(圖7)。

圖7 兩組患者胰漏發(fā)生率比較的森林圖

2.2.7 術(shù)后出血率 有16項(xiàng)[12-15,22-30,32-33]研究報(bào)告了術(shù)后出血的發(fā)生率，其中英文11篇，中文5篇。共2824例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.77，95%CI：0.55～1.08，P=0.14)(圖8)。

圖8 兩組患者術(shù)后出血發(fā)生率比較的森林圖

2.2.8 胃排空障礙 有21項(xiàng)[12-20,22-33]研究報(bào)告了術(shù)后胃排空障礙的發(fā)生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.02，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者術(shù)后胃排空障礙的發(fā)生率小于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.58，95%CI：0.48～0.71，P<0.001)(圖9)。

圖9 兩組患者術(shù)后胃排空障礙發(fā)生率比較的森林圖

2.2.9 術(shù)后住院時間 有12項(xiàng)[14,17,20,22,24-28,30,32-33]研究報(bào)告了術(shù)后住院時間，其中英文8篇，中文4篇。共2098例患者，各組間存在明顯的異質(zhì)性(P=0.004，I2=60%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者術(shù)后住院天數(shù)少于Control組，ERAS組患者術(shù)后住院天數(shù)低于Control組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.76，95%CI：-3.36～-2.16，P<0.001)(圖10)。

圖10 兩組患者術(shù)后住院時間比較的森林圖

2.2.10 再次手術(shù)率 有11項(xiàng)[13-15,19-20,23,27,29-30,31-32]研究報(bào)告了再次手術(shù)的發(fā)生率，其中英文7篇，中文4篇。共1725例患者，各組間不存在明顯的異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者再次手術(shù)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96，95%CI：0.57～1.61，P=0.87)(圖11)。

圖11 兩組患者再次手術(shù)發(fā)生率比較的森林圖

2.2.11 再次入院率 有15項(xiàng)[12-15,18-22,24,27-30,32]研究報(bào)道了再次入院的發(fā)生率，其中英文11篇，中文4篇。共2733例患者，各組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.92，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者再次入院發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94，95%CI：0.73～1.22，P=0.66)(圖12)。

圖12 兩組患者再次入院發(fā)生率比較的森林圖

2.2.12 敏感性分析及發(fā)表偏倚 對高異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)(即總并發(fā)癥和術(shù)后住院時間)通過逐一剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感度分析以判斷合并結(jié)果的穩(wěn)健度。在分別排除Partelli等[20]和范聞等[32]的研究后，總并發(fā)癥和術(shù)后住院時間的異質(zhì)性分別從53%降為47%，60%降為49%。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組患者的總并發(fā)癥發(fā)生率(OR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P<0.001)和術(shù)后住院時間(MD=-2.72，95%CI：-3.13～-2.31，P<0.001)仍低于Control組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故該合并結(jié)果較穩(wěn)健。繪制“術(shù)后出血率”和“胰漏”的漏斗圖以評價發(fā)表偏倚，結(jié)果表明散點(diǎn)兩側(cè)基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚(圖13、14)。

圖13 術(shù)后出血率的發(fā)表偏倚分析

圖14 胰漏的發(fā)表偏倚分析

3 討論

胰腺外科手術(shù)自問世以來經(jīng)歷了巨大的變革，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷革新，各種先進(jìn)儀器的引進(jìn)以及高效藥物的產(chǎn)出使得接受了PD的患者病死率大大降低[34-35]。然而，PD作為腹部外科最為復(fù)雜的手術(shù)，其手術(shù)難度大，手術(shù)時間長，創(chuàng)傷大，所涉及的臟器包括胰腺、胃、十二指腸、空腸和膽總管等，術(shù)后也要進(jìn)行多個消化道的重建[36]。一旦操作不當(dāng)或管理不佳則極易出現(xiàn)術(shù)后出血、膽漏、胰漏和胃排空障礙等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥則是導(dǎo)致患者住院時間延長和預(yù)后不良的主要因素。因此，減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生是促進(jìn)患者快速康復(fù)，改善患者預(yù)后的至關(guān)重要的手段?；贓RAS理念的管理是一個需要外科、麻醉、營養(yǎng)科、護(hù)理等多學(xué)科共同參與的圍手術(shù)期特殊管理方案[37]，旨在通過限制靜脈補(bǔ)液量、術(shù)后早期口服喂養(yǎng)、提供更有效的鎮(zhèn)痛、盡早拔除引流管和盡早動員患者術(shù)后活動的方式，以實(shí)現(xiàn)患者術(shù)后盡早康復(fù)[38]。盡管ERAS管理方案已經(jīng)經(jīng)驗(yàn)性地運(yùn)用于接受PD的患者當(dāng)中，并證實(shí)了其有效性和安全性[12-14]，然而由于PD的創(chuàng)傷性大，并發(fā)癥較多，出于安全性考慮，且缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，國內(nèi)很少有機(jī)構(gòu)將PD患者納入ERAS管理方案。本研究通過納入最新的高質(zhì)量臨床對照研究進(jìn)行了Meta分析，全面客觀的評價了ERAS在PD中應(yīng)有的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，與Control組相比，PD患者在圍手術(shù)期接受ERAS管理可有效減少總并發(fā)癥發(fā)生率、腹腔感染發(fā)生率、肺部并發(fā)癥發(fā)生率、胰漏發(fā)生率及胃排空障礙發(fā)生率，而在病死率、術(shù)后出血率、切口感染、再次手術(shù)和再次入院等方面，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ERAS管理主要通過減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以縮短患者住院時間，其中，胃腸功能康復(fù)是腹部外科手術(shù)快速康復(fù)的重要組成部分。術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)更符合人體消化道生理，這對患者術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)起到重要作用，同時這在免疫、炎癥和營養(yǎng)狀況等方面也有積極影響[39-40]。此外，術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)可促進(jìn)胃腸動力恢復(fù)，保護(hù)胃腸黏膜屏障，加快排氣排便時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生[41]。而術(shù)后早期下床活動可降低肺部并發(fā)癥，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，預(yù)防血栓形成[42]。同時早期拔出鼻胃管同樣也被證實(shí)可減少肺部并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)[43]。此外，本研究結(jié)果顯示，接受ERAS管理的患者可顯著減少術(shù)后住院時間，但未增加其病死率、再次住院和再次手術(shù)的發(fā)生率，證實(shí)了PD圍手術(shù)期接受ERAS管理的安全性，符合ERAS管理的初始目的。

在整個醫(yī)療過程中，良好的依從性也是至關(guān)重要的。本研究中有4項(xiàng)研究[20,23-24,27]報(bào)道了患者的依從性，在Partelli等[20]研究中，根據(jù)患者的年齡差異進(jìn)行了依從性的劃分，并指出患者術(shù)后第4天拔出胃管和引流管的依從性最差，且在年輕和老年患者之間未見差異。Su等[23]研究顯示，患者術(shù)前依從性為71%～100%，而術(shù)后依從性下降至58%～84%。Takagi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，84%的患者遵循術(shù)前和術(shù)中的ERAS方案，而只有30%的患者遵循術(shù)后ERAS方案。同樣，Zouros等[27]研究報(bào)告稱，圍手術(shù)期各種醫(yī)療措施的依從率為74.7%～100%，無并發(fā)癥或術(shù)后輕微并發(fā)癥的患者對ERAS的依從率較高，住院時間更短。以上研究表明，大部分患者在接受ERAS管理時會喪失依從性，而一項(xiàng)多中心研究[44]顯示，良好的依從性與較低的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和較短的住院時間相關(guān)。因此，改善患者的依從性對于確保ERAS管理在臨床中得實(shí)施至關(guān)重要。

Coolsen等[45]分析了8項(xiàng)與胰腺手術(shù)相關(guān)的臨床對照研究，結(jié)果顯示，ERAS組可減少患者術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。該結(jié)果與本研究相同，但在術(shù)后的胰漏和胃排空障礙等結(jié)果方面卻與本研究不同，其原因可能為Coolsen等研究中包含除PD以外的其他術(shù)式，如遠(yuǎn)端部分胰腺切除和胰腺全切等，這些術(shù)式對腸道功能的影響與PD相比有明顯差異。而在本研究中，所有納入患者均僅接受PD治療，能夠更好地減小結(jié)果的異質(zhì)性。然而，本研究也存在一定局限性：(1)大部分研究均為回顧性臨床對照研究，僅納入5篇RCT文獻(xiàn)，未來還需要尋找更多高質(zhì)量的RCT研究來驗(yàn)證本研究結(jié)果；(2)本研究所納入的文獻(xiàn)僅包含中英文兩種，由于語言背景導(dǎo)致其他語種的研究未能被納入分析；此外，納入的研究人群來自不同國家，醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)和管理方式可能存在差異；(3)在未來的研究中考慮將患者的隨訪結(jié)果一并納入分析。

綜上所述，PD圍手術(shù)期采用ERAS管理安全有效，可有效減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并顯著縮短住院時間，同時不會因管理方式的改變和加快患者出院而導(dǎo)致患者再次手術(shù)率或再次入院率的增加。因此，基于ERAS理念的管理方案應(yīng)用于PD圍手術(shù)期具有積極的臨床意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱琳、楊小李、劉莉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析和撰寫論文；胥蘭婷、冷遠(yuǎn)洪參與修改論文；陳靜負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。