二尖瓣脫垂攜BMPR2基因突變的雙胞胎病例報(bào)道

鄭茜斤 黃煥雷

二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse ，MVP)是一種常見(jiàn)的瓣膜病，全世界約有1.7億人[1]，影響了2%～3%的普通人群[2]，是原發(fā)性二尖瓣返流(mitral regurgitation，MR)的最重要原因[3]。MVP分為非綜合征型MVP(原發(fā)性MVP)和綜合征型MVP(繼發(fā)性MVP)。綜合征型包括馬凡綜合征等結(jié)締組織疾病，非綜合征型包括巴洛氏病(Barlow’s disease,BD)和纖維蛋白缺失病(fibroelastic deficiency，F(xiàn)ED)，非綜合征型常與退行性變有關(guān)。原發(fā)性MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MVP有2個(gè)致病基因(DCHS1和FLNA)，6個(gè)致病突變(p.R2513H，p.R2330C，p.P637Q，p.G288R，p.V711D，或者讀框內(nèi)1 944個(gè)堿基對(duì)缺失)。

臨床資料

本2例二尖瓣脫垂病例均為年輕病人，為雙胞胎，為雙卵雙生，否認(rèn)先天性心臟病史，基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變。均采用經(jīng)胸腔鏡二尖瓣成形術(shù)+腱索修補(bǔ)術(shù)，手術(shù)效果好。

1.病例1 雙胞胎哥哥:年齡20歲。體檢發(fā)現(xiàn)心臟雜音6年入院。否認(rèn)先天性心臟病史。體格檢查：T：36.8 ℃，P：83次/分，R：20次/分，BP：114/70 mmHg，身高：175 cm，體重：67.5 kg。心前區(qū)無(wú)明顯隆起，心界無(wú)擴(kuò)大，心率83次/分，二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及收縮期4/6級(jí)吹風(fēng)樣雜音。超聲心動(dòng)圖示：(1)左心室舒張末期內(nèi)徑 56 mm，左心室收縮末期內(nèi)徑36 mm，左房?jī)?nèi)徑41 mm，左房左室增大，室間隔基底段收縮幅度稍減弱，余室壁搏動(dòng)尚好；(2)二尖瓣前后葉稍長(zhǎng)，腱索纖細(xì)，收縮期脫向左房(A3、P1為著)，越過(guò)瓣環(huán)連線(xiàn)約5.2 mm、7.8 mm，前葉瓣尖部似見(jiàn)纖細(xì)條索狀回聲呈連枷樣運(yùn)動(dòng)；(3)主動(dòng)脈瓣、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣形態(tài)未見(jiàn)異常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束面積9.0 cm2。X線(xiàn)胸片示：心肺膈未見(jiàn)明顯異常 。具體指標(biāo)對(duì)比見(jiàn)表1。 手術(shù)治療情況：手術(shù)具體情況見(jiàn)表2。

表1 雙胞胎超聲檢查結(jié)果對(duì)比

表2 術(shù)中及術(shù)后相關(guān)數(shù)據(jù)比較

雙胞胎哥哥于2017年9月18日在全麻體外循環(huán)下行經(jīng)胸腔鏡二尖瓣成形術(shù)+二尖瓣人造瓣環(huán)成形術(shù)(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界區(qū)折疊縮環(huán)術(shù)+腱索修補(bǔ)術(shù)(人工腱索重建×5)+頸血管探查術(shù)+下肢動(dòng)脈探查術(shù)。術(shù)中探查與超聲心動(dòng)圖描述相符。術(shù)中所見(jiàn)：心臟中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(+)，RV(+)，主動(dòng)脈竇部有輕度擴(kuò)張，壁薄；二尖瓣瓣葉軟，無(wú)明顯增厚卷曲，交界無(wú)粘連；二尖瓣瓣環(huán)明顯擴(kuò)張，前后瓣瓣葉冗長(zhǎng)，前瓣A2、A3處最為明顯，瓣葉脫垂對(duì)合不攏，重度返流，A1、A2、A3腱索明顯延長(zhǎng)，后瓣腱索纖細(xì)，P1明顯延長(zhǎng)；三尖瓣關(guān)閉尚可；右側(cè)股動(dòng)靜脈直徑分別為8 mm，12 mm，管腔通暢，無(wú)明顯斑塊。手術(shù)主要步驟：切除A2、A3纖細(xì)延長(zhǎng)的腱索，用5-0Gore-tex線(xiàn)于A2瓣葉兩側(cè)構(gòu)建人工腱索2根，A1、A3、P1瓣葉各1根，2/0Dacron雙頭針滌綸線(xiàn)沿瓣環(huán)縫合共15針，固定人工瓣膜成型環(huán)(Edward4450M 32 mm)，切開(kāi)縫合后內(nèi)交界，修復(fù)后注水檢查關(guān)閉好。病人術(shù)后恢復(fù)良好，2017年9月21日順利出院，住院時(shí)間13天，術(shù)后住院3天。

2.病例2 雙胞胎弟弟:年齡20歲，因活動(dòng)后心悸6年入院。否認(rèn)先天性心臟病史。體格檢查：T：36.6 ℃，P70次/分，R20次/分，BP118/69 mmHg，身高175 cm，體重67 kg。心前區(qū)無(wú)隆起，心界無(wú)擴(kuò)大，心率70次/分，二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及收縮期4/6級(jí)吹風(fēng)樣雜音。超聲心動(dòng)圖檢查:(1)左心室舒張末期內(nèi)徑 57 mm，左心室收縮末期內(nèi)徑38 mm，左房?jī)?nèi)徑 39 mm，左房左室增大，室壁運(yùn)動(dòng)正常；(2)二尖瓣前葉冗長(zhǎng)，腱索纖細(xì)延長(zhǎng)，收縮期脫向左房(A2、A3為著)；(3)主動(dòng)脈瓣、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣形態(tài)未見(jiàn)異常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束偏心性，反流面積8.3 cm2；三尖瓣返流，彩束面積2.0 cm2。心電圖檢查示：頻繁房性早搏。X線(xiàn)胸片檢查示：心肺膈未見(jiàn)明顯異常。相關(guān)指標(biāo)比較，見(jiàn)表1。手術(shù)具體情況，見(jiàn)表2。

雙胞胎弟弟于2017年9月13日在全麻體外循環(huán)下行經(jīng)胸腔鏡二尖瓣成形術(shù)+二尖瓣人造瓣環(huán)成形術(shù)(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界區(qū)折疊縮環(huán)術(shù)+腱索修補(bǔ)術(shù)(人工腱索重建)+頸血管探查術(shù)+下肢動(dòng)靜脈探查術(shù)。術(shù)中探查與超聲心動(dòng)圖描述相符，術(shù)中所見(jiàn)：心臟中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(++)，RV(++)，AAO∶MPA=1∶1.2，主動(dòng)脈竇部有輕度擴(kuò)張，壁?。欢獍臧耆~軟，無(wú)明顯增厚卷曲，交界無(wú)粘連；二尖瓣瓣環(huán)明顯擴(kuò)張，前后瓣瓣葉冗長(zhǎng)，前瓣A2、A3處最為明顯，瓣葉脫垂對(duì)合不攏，重度返流，A1、A2、A3腱索明顯延長(zhǎng)，后瓣腱索纖細(xì)，P3明顯延長(zhǎng)；三尖瓣關(guān)閉尚可；右側(cè)股動(dòng)靜脈直徑分別為8 mm，12 mm，管腔通暢，無(wú)明顯斑塊。手術(shù)主要步驟：切除A2、A3纖細(xì)延長(zhǎng)的腱索，用5-0Gore-tex線(xiàn)于A2瓣葉兩側(cè)構(gòu)建人工腱索2根，A1、A3、P3瓣葉各1根，2/0Dacron雙頭針滌綸線(xiàn)沿瓣環(huán)縫合共15針，固定人工瓣膜成型環(huán)(Edward4450M 32 mm)，切開(kāi)縫合后內(nèi)交界，修復(fù)后注水檢查關(guān)閉好。病人術(shù)后恢復(fù)良好，2017年9月19日順利出院，住院時(shí)間11天，術(shù)后住院6天。

3.基因檢測(cè)結(jié)果：入院后分別采集雙胞胎病人及父母外周血 3 ml,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存，外送基因檢測(cè)，采用高通量測(cè)序技術(shù)，兩位病人和其父親基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變，發(fā)現(xiàn)BMPR2:NM_001204:exon8:c.G1042A:p.V348I，NM_001204表示該變異所在的轉(zhuǎn)錄本ID，exon8表示該變異位于轉(zhuǎn)錄本的第8個(gè)外顯子上，c.G1042A表示該變異引起cDNA在第1 042位上由G突變?yōu)锳，為錯(cuò)義突變，p.V348I表示該變異引起蛋白序列在第348位上的氨基酸由Val(纈氨酸)變?yōu)镮le(異亮氨酸)。父親和兄弟兩人均為攜帶BMPR2基因c.G1042A的雜合突變，母親未發(fā)現(xiàn)攜帶BMPR2基因c.G1042A的雜合突變。

討論

既往家系的研究發(fā)現(xiàn),有3個(gè)獨(dú)立的染色體片段被確定與原發(fā)性黏液樣變MVP有關(guān)，分別位于16，11，13號(hào)染色體。Durst等[4]首次報(bào)道了11號(hào)染色體上的DCHS1基因是黏液樣MVP2的致病基因，其中有2個(gè)錯(cuò)義突變(p.R2513H，p.R2330C)。FLNA則被確定為一種罕見(jiàn)的MVP類(lèi)型(X連鎖黏液瓣膜萎縮癥)的致病基因。對(duì)基因的進(jìn)一步分析確定了4個(gè)致病突變：3個(gè)錯(cuò)義突變(p.P637Q，p.G288R，p.V711D)和讀框內(nèi)1 944個(gè)堿基對(duì)缺失[5]。原發(fā)性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關(guān)。繼發(fā)性MVP的發(fā)生發(fā)展與FBN1等基因相關(guān)。這些罕見(jiàn)變異與細(xì)胞外基質(zhì)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)、膠原蛋白、彈性纖維和涉及二尖瓣返流的肌肉結(jié)構(gòu)蛋白等多條通路的失調(diào)相關(guān)。攜帶罕見(jiàn)變異可能預(yù)示左室收縮功能下降，攜帶多罕見(jiàn)變異位點(diǎn)可能與疾病進(jìn)展相關(guān)。

目前，還沒(méi)有Bmpr2基因突變導(dǎo)致MVP的報(bào)道。BMPR2位于Chr2 q33.1-33.2區(qū)，編碼骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2型蛋白。心內(nèi)膜-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是流出道(OFT)和房室管(房室墊)(AV)正常間隔的關(guān)鍵過(guò)程。在EMT中，心內(nèi)膜細(xì)胞侵入心內(nèi)膜和心肌之間形成間充質(zhì)細(xì)胞，隨后促成隔膜和瓣膜的形成[6]，二尖瓣退行性變可能與此相關(guān)。該雙胞胎兄弟兩人心臟病的發(fā)現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、手術(shù)所見(jiàn)和手術(shù)處理的方法均極為相似；植入人工腱索的數(shù)量和人工瓣環(huán)的大小相同，并且都檢測(cè)到BMPR2基因突變，以上提示BMPR2基因突變可能是二尖瓣退行性變致病因素。不支持點(diǎn)是，病人父親同樣檢測(cè)到該基因突變，但并沒(méi)有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，因此，該基因與二尖瓣脫垂的關(guān)系還需深入研究。

已知轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)在心臟發(fā)生中發(fā)揮重要作用[7-10]，BMPR2基因與心內(nèi)膜墊的發(fā)育有關(guān)[11-12]。所以,BMPR2基因突變可能導(dǎo)致二尖瓣的組織結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致二尖瓣脫垂的形成。隨著基因技術(shù)的快速進(jìn)步，近年來(lái)已有多個(gè)MVP病因相關(guān)基因被鑒定，還有更多的基因位點(diǎn)已經(jīng)被選定，多個(gè)候選基因等待進(jìn)一步研究。我們期待更多的基因?qū)W研究從病因?qū)W的角度揭示MVP的更多特性，并為不良預(yù)后的量化鑒別奠定基礎(chǔ)。