張發(fā)恩

[摘要]目的 研究中晚期肝癌（PHC）應(yīng)用肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合放射治療（RT）的效果。方法 選取河池市人民醫(yī)院腫瘤科一病區(qū)于2015年10月至2018年10月收治的80例中晚期PHC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=40）與觀察組（n=40），分別行TACE治療、TACE聯(lián)合RT治療，對比兩組治療效果、生存率、肝功能及免疫功能。結(jié)果觀察組疾病控制率為90.00%，有效率為70.00%，高于對照組的70.00%、47.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組2年生存率及3年生存率分別為77.50%、57.50%，均高于對照組的55.00%、25.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論中晚期PHC應(yīng)用TACE聯(lián)合RT治療，可有效提高療效，改善患者肝功能，減輕對免疫功能影響，并提高患者生存率。

[關(guān)鍵詞]中晚期肝癌;肝動脈化療栓塞;放療;生存率;惡性腫瘤;免疫功能

[中圖分類號]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0134-05

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是臨床常見惡性腫瘤之一，多發(fā)生于肝細(xì)胞及肝內(nèi)管上皮細(xì)胞，相較于其他腫瘤，其惡性程度較高，病情進(jìn)展迅速，且患者生存期較短[1-2]。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床常用PHC介入治療方法之一，但由于肝臟是由門靜脈、肝動脈雙重供血，單一TACE治療常無法達(dá)到根治目的，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，可對機(jī)體正常肝組織產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致免疫力下降[3-5]。隨著放射治療（radiation therapy，RT）設(shè)備及技術(shù)不斷發(fā)展，三維適形RT已被廣泛應(yīng)用于中晚期PHC治療，且常與TACE聯(lián)合治療，但對于該種聯(lián)合治療方法對患者免疫功能及肝功能影響尚缺乏系統(tǒng)研究[6]。本研究選取河池市人民醫(yī)院（我院）腫瘤科一病區(qū)2015年10月至2018年10月收治的80例中晚期PHC患者，研究中晚期PHC應(yīng)用TACE聯(lián)合RT治療的效果。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院腫瘤科一病區(qū)2015年10月至2018年10月收治的80例中晚期PHC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[7]中PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)手術(shù)病理活檢確診;臨床分期為III～I(xiàn)V期;病灶最大徑≥5cm;肝功能分級為A～B級;手術(shù)切除無法實(shí)現(xiàn)治療目的;患者資料完整;患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏者;合并血液系統(tǒng)疾病者;中途退出者;合并心、腎功能嚴(yán)重不全者;存在彌散性轉(zhuǎn)移者;合并其他惡性腫瘤者;合并肝性腦病者;合并精神系統(tǒng)疾病者;既往有粒子置入治療史者;合并敗血癥等嚴(yán)重感染性疾病者;存在交流、意識障礙者;近期接受其他治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=40）與觀察組（n=40），入組病例中，對照組男24例，女16例，年齡39～80歲，平均（50.59±2.21）歲;病程2～5年，平均（3.29±0.48）年。觀察組男25例，女15例，年齡37～81歲，平均（50.67±2.28）歲;病程2～6年，平均（3.42±0.39）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑ElektaSynergy型醫(yī)用電子直線加速器（瑞典醫(yī)科達(dá)公司）;SL-IC型放射治療模擬定位機(jī)（山東新華醫(yī)療器械股份有限公司）;SOMATOMConfidence型CT模擬定位機(jī)（德國西門子公司）;Pinnacle3型放射治療計劃系統(tǒng)（飛利浦公司）;MosaiQ型放射治療網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（瑞典醫(yī)科達(dá)公司）;3000R型放射治療激光定位系統(tǒng)（Gammex Inc公司）。

1.2.2方法入組者均于治療前行肝腎功能檢查、血常規(guī)檢查、傳染病篩查、腹部彩超及凝血試驗(yàn)等，明確有無手術(shù)禁忌證及病灶部位、大小等。對照組行TACE，經(jīng)股動脈于數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）輔助下穿刺并將導(dǎo)管插入，選擇性插入腸系膜上動脈或腹腔動脈主干，行DSA并對病灶血供情況進(jìn)行觀察，尋找適宜導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈，依次注入吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045983）20～30mg、洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050308）20mg、碘化油（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398）10～20ml進(jìn)行栓塞，待病灶內(nèi)碘化油均勻沉淀后再次行DSA，明確病灶供血動脈是否被完全栓塞，栓塞完成后將導(dǎo)管移除，壓迫穿刺點(diǎn)后進(jìn)行止血、加壓包扎等操作;栓塞劑量以腫瘤血供、大小及患者肝功能情況等為依據(jù)，術(shù)后給予保肝等常規(guī)治療，依據(jù)患者實(shí)際病情可重復(fù)行TACE治療，每次治療需間隔1個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用RT，采用三維適形RT，指導(dǎo)患者采取仰臥位，采用熱塑膜固定體位，指導(dǎo)患者將雙手交叉擺放并抱頭，行CT增強(qiáng)掃描進(jìn)行定位，設(shè)置層厚為5mm，掃描范圍選取氣管隆突平面直至右腎下緣，將掃描所得圖像上傳至計劃系統(tǒng)，大體靶區(qū)（gross target volume，GTV），臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）是GTV外放10mm，計劃靶區(qū)（planningtargetvolume，PTV）為X軸外放5mm、Y軸外放6mm、Z軸外放10mm，對危機(jī)器官包括雙側(cè)腎臟、胃體及脊髓等進(jìn)行勾畫，采用4～6個適形野，照射采用共面或非共面，優(yōu)化采用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH），靶區(qū)劑量設(shè)定為95%PTV所接受劑量，內(nèi)部劑量差異控制在±5%內(nèi)，確定重要組織器官限量及靶區(qū)處方劑量;放療劑量為DT：60GY/30F，單次計量依據(jù)2GY/F，每周5次，治療時無間斷，期間給予營養(yǎng)支持、保肝等治療。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療效果：治療結(jié)束后1個月依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所制定的改良實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，對患者治療效果進(jìn)行評估，1完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失，維持時間>1個月;2部分緩解（partial remission，PR）：病灶長徑總和縮小≥30%;3病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶長徑總和縮小但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)或增加但未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn);4疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%;有效率（responserate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。

生存率：通過隨訪記錄患者生存情況，計算1、2、3年生存率，隨訪截止日期或患者病死日期即為隨訪終點(diǎn)。

肝功能：治療前、治療后1個月，于清晨時間段采集患者5ml空腹靜脈血，經(jīng)離心處理（半徑12cm，轉(zhuǎn)速3500r/min，時間10min）后取上清液保存于-40°C冰箱中待檢;設(shè)備選用cX-5型全自動生化分析儀（BeckMan公司），測定血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

免疫功能：治療前、治療后1個月，于清晨時間段采集患者5ml空腹靜脈血，經(jīng)離心處理（半徑12cm，轉(zhuǎn)速3500r/min，時間10min）后取上清液保存于-40°C冰箱中待檢;設(shè)備選用FACSCaibur型流式細(xì)胞儀（美國B.D公司，批號：20100702-009），采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定集群分化簇3+（clusterdifferentiation3+，CD3+）、集群分化簇4+（cluster differentiation4+，CD4+）、集群分化簇8+（cluster differentiation8+，CD8+）水平，并計算CD4+/CD8+。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較

觀察組DCR為90.00%，RR為70.00%，高于對照組的70.00%、47.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者生存率比較

觀察組2年生存率及3年生存率分別為77.50%、57.50%，均高于對照組的55.00%、25.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組TBIL、ALT及AST水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組TBIL、ALT及AST水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3討論

PHC發(fā)病率較高，多由肝硬化引發(fā)，全球2021年有將近90萬例新發(fā)肝癌病例，我國占比高達(dá)47%[8-10]。隨著影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，早期PHC檢出率明顯提高，但部分患者于首次確診時病情就已發(fā)展至中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會[11-14]。

由此，如何在微創(chuàng)前提下改善PHC患者病情、延長患者生存期，已成為臨床研究熱點(diǎn)[15-17]。TACE是臨床常用中晚期PHC治療手段，可延長患者生存期，具有創(chuàng)傷性小、近期療效好等優(yōu)勢，可通過介入手段將化療藥物直接注射至病灶供血動脈，不僅可確保病灶處藥物快速充分作用，且可減少因常規(guī)化療所致不良反應(yīng)，但由于需反復(fù)穿刺，極易引起多動脈如肝動脈及腸系膜上動脈等狹窄情況，進(jìn)而提高腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，遠(yuǎn)期療效較差[18]。近年來，大量研究采用RT與TACE聯(lián)合治療中晚期PHC患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案安全且有效[19-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組疾病控制率為90.00%，有效率為70.00%，高于對照組的70.00%、47.50%;觀察組2年生存率及3年生存率分別為77.50%、57.50%，高于對照組的55.00%、25.00%;與對照組比較，觀察組治療后TBIL、ALT及AST水平均更低;治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P<0.05）;提示中晚期PHC應(yīng)用TACE聯(lián)合RT治療，可改善患者肝功能及免疫功能，提高臨床療效，并延長患者生存時間。陳一平等[21]選取225例中晚期PHC患者開展研究，單純TACE組150例患者采用TACE治療，TACE+RT組75例患者行TACE聯(lián)合RT治療，結(jié)果顯示，TACE+RT組治療有效率為81.3%，高于單純TACE組50.7%，提示TACE聯(lián)合RT治療中晚期PHC具有可行性。分析原因，TACE聯(lián)合RT是建立于TACE對腫瘤供血血管阻斷作用造成腫瘤缺血壞死基礎(chǔ)上，采用三維適形RT治療可進(jìn)一步對縮小、壞死腫瘤病灶進(jìn)行治療，以殺滅殘存肝內(nèi)腫瘤細(xì)胞，且可對周邊器官起到保護(hù)作用，不僅可改善患者免疫功能，還可減少肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)情況，進(jìn)而提高患者生存率[22-23]。TACE聯(lián)合RT治療所具有優(yōu)勢包括：1TACE治療后可縮小患者腫瘤體積，達(dá)到縮小RT靶區(qū)目的，進(jìn)而提高照射劑量，以提高治療效果;2TACE可有效殺滅處于腫瘤中心部位的細(xì)胞，而RT主要對病灶邊緣區(qū)病灶發(fā)揮殺傷作用，空間協(xié)同作用良好，可對術(shù)后殘余癌細(xì)胞進(jìn)行清除，特別是氧合好且由門靜脈供血病灶，RT治療更為有效;3TACE治療時所用藥物可對RT起到放射增敏作用，以改善患者肝功能;4TACE治療后碘化油沉積于病灶處，有利于RT靶區(qū)勾畫。

綜上所述，TACE聯(lián)合RT治療中晚期PHC，可有效提高療效，促進(jìn)患者肝功能改善，并提高患者生存率。

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（收稿日期：2022-02-15）