李林

【摘要】 目的：探討抗程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）單抗治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的效果。方法：選取2020年6月-2021年6月于江西省腫瘤醫(yī)院就診的進(jìn)展期NSCLC患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。對(duì)照組給予多西他賽（DOC）治療，觀察組給予卡瑞利珠單抗治療，比較兩組近期療效、腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TITL）密度及分布情況、血清相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療9周后，觀察組疾病控制率（73.33%）較對(duì)照組（46.67%）高（P<0.05）;觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較對(duì)照組高，CD8+水平較對(duì)照組低（P<0.05）;觀察組基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平均較對(duì)照組低（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.33%）較對(duì)照組（36.67%）低（P<0.05）。結(jié)論：進(jìn)展期NSCLC患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗治療可改善腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞密度及分布情況，抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移及新生血管生成，提高臨床療效。

【關(guān)鍵詞】 多西他賽 非小細(xì)胞肺癌 卡瑞利珠單抗 程序性死亡配體1

Effect of Anti-PD-1/PD-L1 mAb in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LI Lin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the effect of anti-programmed death factor （PD-1）/programmed death ligand 1 （PD-L1） monoclonal antibody in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A total of 60 patients with advanced NSCLC who were treated in Jiangxi Cancer Hospital from June 2020 to June 2021 were selected. They were divided into control group （n=30） and observation group （n=30） according to the random number table method. The control group was treated with Docetaxel （DOC）， and the observation group was treated with Camrelizumab. The short-term efficacy， density and distribution of tumor infiltrating T lymphocyte （TITL）， serum-related indicators and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 9 weeks of treatment， the disease control rate （73.33%） of the observation group was higher than 46.67% of the control group （P<0.05）; CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group， and CD8+ levels was lower than that in the control group （P<0.05）; the levels of matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and cytokeratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）; the incidence of adverse reactions in the observation group （13.33%） was lower than 36.67% in the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in patients with advanced NSCLC can improve the density and distribution of tumor infiltrating T cells， inhibit tumor growth， metastasis and angiogenesis， and improve the clinical efficacy.

[Key words] Docetaxel Non-small cell lung cancer Camrelizumab Programmed death ligand 1

First-author’s address： Jiangxi Cancer Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.001

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，在中國(guó)其5年生存率僅有19.7%[1]，其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最為常見，臨床確診時(shí)多處于進(jìn)展期，其5年生存率不足5%[2]。多西他賽（DOC）為NSCLC臨床常規(guī)化療藥物，作用與紫杉醇（PTX）相同，可抑制腫瘤血管新生，殺死局部及轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，使腫塊縮小，有利于降低腫瘤惡性程度，但由于存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，并對(duì)腫瘤免疫逃逸拮抗作用較小，導(dǎo)致控制腫瘤進(jìn)展的效果欠佳[3]。程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）可通過抑制T細(xì)胞功能，使其介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌受限，進(jìn)而避免機(jī)體免疫系統(tǒng)將腫瘤細(xì)胞清除，形成免疫逃逸[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑卡瑞利珠可阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)并介導(dǎo)抗腫瘤活性，可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效應(yīng)，其應(yīng)用于NSCLC可能會(huì)有效增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)制，防止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，提高臨床療效[5]。基于此，本研究將探討進(jìn)展期NSCLC患者予以抗PD-1/PD-L1單抗治療的效果，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月-2021年6月于江西省腫瘤醫(yī)院就診的60例進(jìn)展期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合進(jìn)展期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）近期未接受其他相關(guān)治療;（3）東部腫瘤合作組（ECOG）評(píng)分不高于1分[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有免疫抗腫瘤治療史;（2）合并有自身免疫性疾病;（3）伴有中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予DOC（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg）靜脈滴注治療，每次75 mg/m2，每3周1次。觀察組給予卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）靜脈注射治療，每3周1次，200 mg/次。兩組均給予后續(xù)治療方案。二線治療：第1天靜滴500 mg/m2培美曲塞[生產(chǎn)廠家：上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123010，規(guī)格：100 mg（以培美曲塞計(jì)）]，間隔9周重復(fù)注射。使用培美曲塞前需每天肌肉注射維生素B12（生產(chǎn)廠家：寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021742，規(guī)格：1 mL︰1 mg），1 mg/次，并口服葉酸（生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13020800，規(guī)格：5 mg/片）5 mg/d，至培美曲塞末次給藥后3周。三線治療：靜滴長(zhǎng)春瑞濱[生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051605，規(guī)格：1 mL︰10 mg（以長(zhǎng)春瑞濱計(jì)）]，每次25～30 mg/m2，給藥第1、8天;異環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20058600，規(guī)格：1.0 g），

每次1.2～2.5 g/m2，給藥第1～2天;順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg），每次20 mg/m2，給藥第1～3天。兩組均治療9周，觀察至治療結(jié)束后。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）近期療效。于治療9周后，評(píng)估兩組近期療效。①完全緩解（CR）：與治療前相比，所有病灶全部消失，且無新病灶;②部分緩解（PR）：腫瘤總負(fù)荷縮小>50%;③疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤總負(fù)荷縮小≤50%或腫瘤總負(fù)荷增大≤25%;④疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤總負(fù)荷增大>25%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[8]。（2）腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TITL）密度及分布情況。于治療前、治療9周后，分別抽取空腹靜脈血3 mL，抗凝后，使用流式細(xì)胞儀（貝克曼，CytoFLEX）檢測(cè)，并測(cè)定血清CD3+、CD4+、CD8+水平。（3）血清相關(guān)指標(biāo)。于治療前、治療9周后，分別抽取空腹靜脈血3 mL，離心機(jī)（濟(jì)南來寶醫(yī)療，DD-5M）離心（3 000 r/min，10 min）后取上清液，使用全自動(dòng)化學(xué)分析儀（深圳艾偉迪，AFS-1000），采用放射免疫法測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）;使用酶標(biāo)分析儀（青島聚創(chuàng)環(huán)保集團(tuán)，JC-1086A）及配套試劑盒，行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。（4）不良反應(yīng)。觀察并記錄兩組治療期間疲勞、腹瀉、惡心、脫發(fā)、食欲不振等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料（性別、近期療效及不良反應(yīng)情況等）用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料（腫瘤分期）采用秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料（年齡、TITL密度及分布及血清相關(guān)指標(biāo)等）用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男19例，女11例;年齡49～74歲，平均（61.81±5.27）歲;腫瘤分期：Ⅲb期6例，Ⅳ期24例;腫瘤類型：鱗癌9例，腺癌21例;ECOG評(píng)分：0分13例，1分17例。觀察組男20例，女10例;年齡50～73歲，平均（61.41±5.17）歲;腫瘤分期：Ⅲb期7例，Ⅳ期23例;腫瘤類型：鱗癌11例，腺癌19例;ECOG評(píng)分：0分16例，1分14例。兩組一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組疾病控制率高于對(duì)照組（字2=4.444，P=0.035），見表1。

2.3 兩組TITL密度及分布情況比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療9周后，兩組 CD3+、CD8+水平均高于治療前，CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前（P<0.05）;治療9周后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，觀察組CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療9周后，兩組CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.33%）低于對(duì)照組（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.355，P=0.036），見表4。

3 討論

NSCLC為肺癌的一種，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸部脹痛、呼吸困難等，早期NSCLC一般選擇手術(shù)切除且療效較好，但大部分患者確診時(shí)已為進(jìn)展期，而針對(duì)進(jìn)展期NSCLC臨床多采用化療[9]。DOC為常用化療藥物，可通過干擾微管網(wǎng)絡(luò)抑制分裂間期細(xì)胞功能并影響細(xì)胞有絲分裂，減少腫瘤新生，但由于毒副作用較大，并對(duì)腫瘤免疫逃逸作用抑制較小，導(dǎo)致殺傷腫瘤作用較小，使治療效果不理想[10]?？ㄈ鹄闉槿嗽椿目筆D-1單抗，通過結(jié)合PD-1，破壞其與PD-L1和PD-L2的相互作用，以改善T細(xì)胞的殺傷功能[11]，其應(yīng)用于進(jìn)展期NSCLC可能會(huì)增強(qiáng)機(jī)體免疫作用，減少腫瘤免疫逃逸，進(jìn)而抑制腫瘤及血管新生，提高療效。

裘飛峰等[12]研究顯示，觀察組疾病控制率（60.00%）高于對(duì)照組（35.00%），不良反應(yīng)發(fā)生率（12.50%）低于對(duì)照組（37.50%）（P<0.05）。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組疾病控制率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），與上述報(bào)道相似。進(jìn)一步說明卡瑞利珠單抗應(yīng)用于進(jìn)展期NSCLC可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床療效較好。卡瑞利珠單抗為一種完全人源化的IgG4免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其具有PD-1/PD-L1信號(hào)通路阻斷及激活淋巴系統(tǒng)作用，從而可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效應(yīng)[13]，并可與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1活性，上調(diào)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、蛋白激酶B（AKT）、S6和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（ERK2）的磷酸化及下調(diào)磷酸酯酶與張力蛋白同源物（PTEN），抑制Treg細(xì)胞的功能，增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞活性，進(jìn)而減少腫瘤免疫逃避，提高臨床療效。另外，李靜文等[14]研究中，抗PD-1單抗藥物用于晚期NSCLC的安全性分析，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生較少，具有較高的安全性。

CD4+、CD8+為輔助、抑制性T淋巴細(xì)胞，在正常狀態(tài)可保持動(dòng)態(tài)平衡，維持免疫正常功能，具有免疫監(jiān)督、識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[15];CD3+/CD4+細(xì)胞可活化機(jī)體免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。本研究結(jié)果中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較對(duì)照組高，CD8+水平均較對(duì)照組低（P<0.05），說明卡瑞利珠單抗應(yīng)用于進(jìn)展期NSCLC可調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞密度及分布情況，解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而提高機(jī)體免疫狀態(tài)。在肺癌患者中，由于疾病影響，機(jī)體CD3+/CD4+成熟、分化受到干擾，CD4+、CD8+被免疫抑制，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降[17]。誘導(dǎo)性共刺激分子（ICOS）、PD-1可同時(shí)共表達(dá)于某些活化的CD4+ T細(xì)胞上，前者傳遞正刺激信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞激活，而后者則起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，兩者間的平衡與T細(xì)胞的正常功能有關(guān)[18]，卡瑞利珠單抗可阻斷PD-1/PD-L1導(dǎo)致的ICOS與PD-1平衡失調(diào)，以恢復(fù)ICOS與PD-1的平衡，維持T細(xì)胞的正常功能，進(jìn)而解除機(jī)體免疫抑制，提高抗腫瘤免疫效應(yīng)[19]。

VEGF具有促進(jìn)癌組織血管生成的作用，用于評(píng)估腫瘤患者預(yù)后;MMP-9可誘導(dǎo)VEGF生成，與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等相關(guān)[20]。本研究結(jié)果中，觀察組CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說明卡瑞利珠單抗應(yīng)用于進(jìn)展期NSCLC可抑制血管新生，降低腫瘤惡性程度。吳克林等[21]研究中，卡瑞利珠應(yīng)用于老年NSCLC患者，可降低患者機(jī)體CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平，抑制血管及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移?？ㄈ鹄閱慰箍赏ㄟ^解除機(jī)體免疫抑制作用，殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而抑制CYFRA21-1、MMP-9、VEGF表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞惡性程度。

綜上所述，進(jìn)展期NSCLC患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗治療可改善腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞密度及分布情況，抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移及新生血管生成，提高臨床療效。

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（收稿日期：2021-12-31） （本文編輯：占匯娟）