李珂瑤 湯建萍 樹葉 岳淑珍 王妤娓 文容 周斌

（湖南省兒童醫(yī)院皮膚科，湖南長沙 410007）

1 病例介紹

患兒，女，11歲，因發(fā)現(xiàn)四肢及腔口（口周、眼周、肛周等皮膚與黏膜交界的部位）部位皮疹10年余就診?；純鹤?月齡開始出現(xiàn)手足關(guān)節(jié)、外陰、肛周處紅斑，紅斑上可見水皰、潰瘍，就診當?shù)蒯t(yī)院，考慮“尿布皮炎”，予鞣酸軟膏及激素類乳膏（具體不詳）外用，好轉(zhuǎn)不明顯。而后皮疹加重，并逐漸累及口周、四肢。曾多次前往廣州某醫(yī)院就診，診斷考慮“肛周皮炎、濕疹”，查微量元素未見異常，但考慮患兒脫屑明顯，予口服補鋅及外用藥物（具體不詳）治療，病情好轉(zhuǎn)，但停藥后復(fù)發(fā)，皮疹反復(fù)出現(xiàn)?；純捍笮”阏?，無腹瀉。

個人史、既往史及家族史：患兒系第1 胎第1產(chǎn)，32 周剖宮產(chǎn)（早產(chǎn)原因不詳）出生，出生體重1.6 kg，生后母乳喂養(yǎng)至3 月齡后改人工喂養(yǎng)?；純焊改干眢w健康，非近親結(jié)婚?；純?歲的弟弟有類似病史和皮疹，其余親屬無類似情況。

入院后體格檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)欠佳，神志清楚，精神反應(yīng)好；口唇無發(fā)紺，咽部無充血，扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺腹檢查未見異常，頭發(fā)稀少，口周、頸背部、臀部、會陰部、雙手背、雙足背均可見片狀紅斑，可見大片糜爛面，部分紅斑上可見干燥性鱗屑，雙手指甲、雙足趾甲凹凸不平，無光澤，全身可見散在分布的炎癥后色素減退斑（圖1）。

圖1 患兒入院時皮疹情況

實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血生化、水溶性維生素、脂溶性維生素、輸血前檢查、遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機酸分析正常。過敏原食物組8項、吸入組10項，以及皮膚鱗屑真菌鏡檢、真菌培養(yǎng)陰性。微量元素檢測示鋅4.82 μg/mL（參考值4.8~9.3 μg/mL），余均在正常范圍內(nèi)；皮疹分泌物培養(yǎng)：同時培養(yǎng)出路鄧葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、沃氏葡萄球菌。

2 診斷思維

11歲姐姐和9歲弟弟均在嬰兒期發(fā)病，發(fā)病年齡相同，反復(fù)全身出現(xiàn)類似皮疹，以四肢遠端及口周、肛周、臀部等腔口部位更為明顯，經(jīng)補鋅、止癢、外用藥物等對癥治療后皮疹好轉(zhuǎn)。總結(jié)皮疹特點為：（1）肥厚的鱗屑性斑塊，邊界清楚，皮膚干燥；（2）以腔口部位及四肢末端皮疹為主，對稱分布；（3）伴有瘙癢。根據(jù)患兒姐弟的病史及皮疹特點，應(yīng)考慮遺傳代謝性皮膚病及炎癥性皮膚病。

首先應(yīng)考慮遺傳代謝性疾病，如腸病性肢端皮炎（acrodermatitis enteropathica，AE）、生物素缺乏癥、Netherton 綜合征、遺傳性大皰表皮松解癥，以及罕見的甲基丙二酸血癥、楓糖漿尿病、苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥等。（1）AE 常發(fā)生于患兒斷奶后1~2 周或人工喂養(yǎng)的4~10 周，典型表現(xiàn)為皮炎、腹瀉、脫發(fā)，典型皮疹好發(fā)于腔口部位及四肢末端，可有紅斑、鱗屑、結(jié)痂、糜爛，也可見大皰、水皰，部分患兒可呈燙傷樣表現(xiàn)［1］，此患兒于斷母乳后起病，皮疹的形態(tài)及部位符合該病，同時頭發(fā)稀少。雖然患兒無腹瀉，血清鋅水平正常，但既往多次予以補鋅等治療后，皮疹好轉(zhuǎn)，停藥后反復(fù)，需考慮診斷，復(fù)查微量元素，完善基因檢測。（2）生物素缺乏癥系常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為毛發(fā)稀少、瞼緣炎、結(jié)膜炎、濕疹樣皮炎、嘔吐、代謝性酸中毒等［2］，雖然部分患者與本例患兒皮疹類似，但本例患兒遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機酸分析、脂溶性維生素、水溶性維生素均正常，予以排除診斷。（3）Netherton 綜合征：系少見的常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為特應(yīng)性體質(zhì)，可伴隨多種過敏性疾病，典型皮疹為先天性魚鱗病樣紅皮病或回旋形線狀魚鱗病樣改變，皮膚鏡下可見竹節(jié)樣發(fā)，系SPINK5基因突變所致［3］，本例患兒無特應(yīng)性體質(zhì)，無過敏性疾病病史，皮疹未見魚鱗病樣改變，頭發(fā)稀少，竹節(jié)樣發(fā)不典型，完善基因檢測以協(xié)助診斷。（4）遺傳性大皰表皮松解癥：本病屬于常染色體遺傳，分型不同，遺傳方式也不相同，臨床表現(xiàn)為皮膚和黏膜在受到輕微外傷或摩擦后出現(xiàn)局部的水皰、血皰，好發(fā)于四肢末端、關(guān)節(jié)等摩擦部位，可形成瘢痕，補鋅治療無效，但本例患兒的皮疹部位主要位于腔口部位及四肢末端，無摩擦后加重的情況，予以補鋅治療后，皮疹好轉(zhuǎn)，不符合本病診斷。（5）罕見的楓糖漿尿病、苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥，皮疹的臨床表現(xiàn)并無特異性，尿液有特異性氣味，本例患兒尿常規(guī)正常，無特異性氣味，同時尿液有機酸分析正常，可排除該類疾病。

其次需要考慮炎癥性皮膚病，如脂溢性皮炎、銀屑病、慢性皮膚黏膜念珠菌病等。（1）脂溢性皮炎：好發(fā)于新生兒及青少年，皮疹常發(fā)生于皮脂溢出的部位，如頭面部、腋窩、腹股溝等，不同部位皮疹形態(tài)有所不同，如在面部可見紅斑、油膩性黃痂等，也可見紅斑上附著有糠狀鱗屑，皺褶處可伴有糜爛，本例患兒顏面部皮疹類似脂溢性皮炎，可見油膩性結(jié)痂，也可見鱗屑，但患兒頭發(fā)稀少，四肢及腔口部位反復(fù)水皰、潰瘍，與脂溢性皮炎不符。（2）斑塊型銀屑?。旱湫推p為紅色斑塊或丘疹，其上覆蓋有銀白色的鱗屑，邊界清楚，伴有瘙癢，嚴重時可累及全身，病程遷延時，可累及指（趾）甲，形成銀屑病甲，組織病理檢查可見表皮角化不全同時合并角化過度，顆粒層明顯變薄或消失，棘層肥厚，角質(zhì)層可見Murno 微膿腫等特征性變化［4］。本例患兒病程遷延，臨床表現(xiàn)類似，需刮除表面鱗屑，查看患兒是否存在薄膜現(xiàn)象及點狀出血現(xiàn)象，同時行組織病理學(xué)檢查，以明確診斷。（3）慢性皮膚黏膜念珠菌?。合祪和币姷拿庖呷毕莶。３Ｔ趮雰浩诎l(fā)病，病情逐漸加重，好發(fā)于腔口部位，如口腔、外陰、腹股溝等，皮損表現(xiàn)為邊界清楚的紅斑，可見角質(zhì)增厚伴有鱗屑，也可形成慢性肉芽腫樣改變，皮膚真菌鏡檢及培養(yǎng)均陽性［5］。本例患兒于嬰兒期發(fā)病，病程反復(fù)并逐漸加重，與之符合，皮損部位多位于腔口部位，皮損形態(tài)也類似，但皮膚鱗屑真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性，可行組織病理學(xué)檢查以協(xié)助診斷。

3 進一步檢查

征得家長同意后，予行組織病理學(xué)檢查，同時復(fù)查微量元素、皮膚鱗屑真菌鏡檢、皮膚鱗屑真菌培養(yǎng)，抽取患兒、患兒弟弟及其父母外周靜脈血全外顯子組測序（北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心）。皮膚鱗屑真菌鏡檢未檢出孢子、菌絲，真菌培養(yǎng)未見真菌生長；復(fù)查微量元素示鋅4.95 μg/mL；組織病理學(xué)檢查示鏡下可見表皮角化不全伴輕度角化過度，角質(zhì)層重度海綿狀水腫，棘細胞明顯增生致上皮腳不規(guī)則下延，部分增寬融合，上層部分棘細胞輕度海綿狀水腫，角質(zhì)形成細胞空泡化；真皮淺層少量毛細血管擴張，伴有散在淋巴細胞浸潤（圖2）。

圖2 患兒皮損病理切片結(jié)果

基因檢測結(jié)果可見患兒及患兒弟弟SLC39A4基因均存在c.1456(exon9)delG純合突變，根據(jù)《遺傳變異分類標準與指南》［6］，判定為致病性變異（PVS1+PM2+PM3-Supporting+PP1）。依據(jù)如下：（1）功能缺失（loss of function）變異導(dǎo)致基因功能可能喪失，該突變導(dǎo)致氨基酸的移碼突變，符合超強致病證據(jù)PVS1；（2）所有正常人群數(shù)據(jù)庫頻率小于0.0005，本例患兒的變異在人類基因突變數(shù)據(jù) 庫（HGMD， http://www. hgmd. cf. ac. uk） 及gnomAD 數(shù)據(jù)庫（http://gnomad-sg.org）均未收錄，符合中等致病證據(jù)PM2；（3）該變異為純合變異，符合PM3-Supporting；（4）家系中共2 名患者與疾病共分離，符合PP1?；純焊改妇鶠殡s合突變（圖3）。進一步調(diào)查患兒家系，繪制成圖（圖4）。

圖3 患兒及其家庭成員SLC39A4基因Sanger測序圖

圖4 患兒家系圖

4 診斷及診斷依據(jù)

診斷：AE。診斷依據(jù)：（1）在嬰兒期斷母乳后起??；（2）皮疹分布于腔口周圍及肢端，可見糜爛、結(jié)痂、水皰，部分可見鱗屑樣斑塊；（3） 頭發(fā)細而稀疏；（4） 補鋅治療后好轉(zhuǎn)；（5）SLC39A4基因存在致病性純合突變。

5 臨床經(jīng)過

住院10 d 后患兒皮疹好轉(zhuǎn)出院，此時基因結(jié)果未出，予以診斷性治療，口服硫酸鋅糖漿（20 mg/10 mL）1 支/次，每日3 次；同時予以臭氧水療，重組人表皮生長因子等促進傷口愈合；營養(yǎng)支持等治療，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。出院2周后復(fù)診時皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)（圖5），此時復(fù)查微量元素示鋅5.58 μg/mL。根據(jù)基因結(jié)果告知家長患兒及其弟弟均需要終身補鋅治療，并定期監(jiān)測血清鋅水平，根據(jù)體重對口服劑量進行調(diào)整，加強皮膚局部護理，避免繼發(fā)感染。患兒及其弟弟目前仍在規(guī)律隨訪中。

圖5 出院2周后復(fù)診圖片

6 討論

鋅作為人體所必需的微量元素在所有組織的生長和發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，特別是皮膚［1］，同時維持體內(nèi)鋅的穩(wěn)態(tài)，還會影響傷口愈合、組織修復(fù)及免疫功能等［7-8］，需2 個鋅轉(zhuǎn)運體家族，分別是溶質(zhì)連接載體家族的調(diào)控：鋅轉(zhuǎn)運體（zinc transporter，ZnT），編碼基因SLC30A1~SLC30A10，以及鋅鐵調(diào)控蛋白（Zrt-，Irt-like protein，ZIP）［7］，編碼基因SLC39A1~SLC39A14［9-10］。ZnT 和ZIP 均能與重金屬鋅結(jié)合，共同參與鋅的轉(zhuǎn)運。ZnT負責將鋅從細胞質(zhì)運輸?shù)郊毎饣蚱渌毎麅?nèi)。而ZIP能將鋅轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，增加細胞質(zhì)中的鋅水平。除ZnT和ZIP外，小的胞質(zhì)蛋白也被稱為金屬硫蛋白，在鋅的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中也起著不可或缺的作用。ZnT、ZIP 和金屬硫蛋白均能根據(jù)機體需要，結(jié)合和釋放鋅，積極參與調(diào)節(jié)鋅的水平，在機體鋅穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用［11］。

目前有學(xué)者將鋅缺乏的原因根據(jù)病因分為4種［12］。嬰幼兒的鋅缺乏（Ⅰ型）常常因攝入不足所致，常見的原因有長期腸外營養(yǎng)、營養(yǎng)不良，以及母乳中鋅水平低所致［13］，新生兒暫時性鋅缺乏癥是新生兒期缺鋅的主要原因，是由于母親的SLC30A2基因突變所致［14］。此外，神經(jīng)性厭食癥、暴食癥和素食主義等飲食失調(diào)或鋅攝入不足導(dǎo)致鋅缺乏［15-16］。復(fù)發(fā)性腹瀉、腸瘺、肝硬化、糖尿病等內(nèi)科疾病引起鋅過度丟失導(dǎo)致鋅缺乏（Ⅱ型）；慢性炎癥性腸病、乳糜瀉、AE、短腸綜合征等鋅吸收障礙導(dǎo)致鋅缺乏（Ⅲ型）［17］；懷孕和母乳喂養(yǎng)期間等因鋅需求增加導(dǎo)致鋅缺乏（Ⅳ型）?，F(xiàn)將鋅缺乏的病因［12，18］總結(jié)至表1。

AE 系罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為1/500 000［19］，是由于ZIP 中間的SLC39A4基因功能缺失引起，從而限制了小腸中ZIP4 轉(zhuǎn)運體的鋅吸收，導(dǎo)致十二指腸和空腸中的鋅吸收不足［7，19］。AE 典型臨床表現(xiàn)為腔口部位及肢端皮炎、脫發(fā)和腹瀉，但僅有20%的患者同時出現(xiàn)這3種癥狀［10］，常常在嬰兒斷奶后不久發(fā)病，隨著年齡的增長，臨床癥狀也有相應(yīng)的變化，晚期AE癥狀可能包括神經(jīng)精神障礙、性腺功能減退、生長發(fā)育遲緩和免疫系統(tǒng)功能障礙［11］。未經(jīng)過治療的AE患者最終可能導(dǎo)致多器官功能衰竭而死亡，目前缺鋅癥占全球6個月至5歲兒童死亡率的0.4%［11］，可通過檢測血清、尿液或頭發(fā)中的鋅，但結(jié)果往往無特異性，同時因其敏感性不高，因此部分患者檢測結(jié)果中鋅水平正常［20］。結(jié)合本例患兒來看，患兒皮疹部位主要位于腔口周圍及四肢末端，頭發(fā)稀少，但無腹瀉，伴有生長發(fā)育遲緩，但未見典型的晚期AE癥狀，補鋅治療后皮疹能好轉(zhuǎn)，但既往多次外院就診時，醫(yī)生考慮為繼發(fā)性鋅缺乏，予以補鋅治療，皮疹好轉(zhuǎn)后，因警惕鋅過量所帶來的不良反應(yīng)，予以停用而后皮疹復(fù)發(fā)。入院后2次行血清鋅檢測，結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，易誤診，需完善基因檢測明確診斷及判斷后續(xù)治療療程。

分型常見病因Ⅰ型（攝入不足型）Ⅱ型（過度丟失型）Ⅲ型（吸收障礙型）Ⅳ型（需求增加型）長期腸外營養(yǎng)、營養(yǎng)不良、母乳中鋅含量低、新生兒暫時性鋅缺乏癥、厭食癥、暴食癥、素食主義等胃腸道疾?。◤?fù)發(fā)性腹瀉、腸瘺）、感染、肝硬化、糖尿病、腎臟疾病、大面積燒/燙傷、尿崩癥等遺傳性疾?。c病性肢端皮炎、囊性纖維化）、胃腸道疾?。肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉）、肝臟及胰腺疾病等懷孕、早產(chǎn)兒等

AE的病理在早期可見角化不全、顆粒層減少、棘層增生，真皮毛細血管擴張，并可見明顯的角質(zhì)形成細胞空泡化，后期的可見角質(zhì)形成細胞的球囊變性，細胞質(zhì)蒼白（壞死裂解），部分可見銀屑病樣增生模式［21］。結(jié)合本例患兒的病理結(jié)果，鏡下可見表皮角化不全伴輕度角化過度，角質(zhì)層重度海綿狀水腫，棘細胞明顯增生致上皮腳不規(guī)則下延，部分增寬融合，上層部分棘細胞輕度海綿狀水腫，同時可見明顯的角質(zhì)形成細胞空泡化，符合診斷。

治療上AE患者需要終身補鋅治療，目前推薦口服硫酸鋅糖漿或葡萄糖酸鋅，且以硫酸鋅的吸收性和耐受性更好，目前推薦的鋅元素起始劑量為5~10 mg/(kg·d)，2~4 周控制臨床癥狀后調(diào)整為維持劑量，維持期的劑量為1~2 mg/(kg·d)［22-23］，對于生長發(fā)育期的兒童來說，對鋅的需求更大，專家建議每3~6 個月監(jiān)測血清鋅水平［18，24］，及時調(diào)整鋅的劑量，考慮到體內(nèi)相互作用，體內(nèi)血清銅、血清鐵的水平也應(yīng)該同時監(jiān)測，避免缺鋅的同時也避免產(chǎn)生鋅過量的不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、輕度頭痛和疲勞等［13］。

7 結(jié)語

AE 系由SLC39A4基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，臨床罕見，基因檢測是唯一確診的手段，確診后因盡早予以足劑量的補鋅治療，并定期檢測血清鋅水平。