膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的研究進(jìn)展

梁文平， 羅丹堃， 劉 博， 薛東波， 馬 骉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 微創(chuàng)膽道外科， 哈爾濱 150001

膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)是一種由膽囊原發(fā)性動(dòng)力改變引發(fā)的一類(lèi)疾病。這類(lèi)疾病以反復(fù)右上腹部“膽絞痛”和腹部超聲檢查陰性為特征[1-3]。臨床上通過(guò)肝膽亞氨酸二乙酸(hepatobiliary iminodiacetic acid, HIDA)掃描來(lái)測(cè)量膽囊排空分?jǐn)?shù)(gallbladder emptying fraction，GBEF)[1， 4-7]，GBEF的正常值為35%～80%，GBEF<35%表明膽囊運(yùn)動(dòng)功能減弱，即低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙[8]；GBEF>80%則為膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)[3， 9]。這種疾病首次報(bào)道是在1999年，但并未引起廣泛重視，在過(guò)去通常認(rèn)為高GBEF代表膽囊排空有效，不會(huì)導(dǎo)致膽絞痛[4， 10]。筆者統(tǒng)計(jì)近幾年國(guó)外的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)是導(dǎo)致膽囊功能性疾病的重要原因[1， 4-5， 9]，其發(fā)病率高于低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙[11]。對(duì)具有膽絞痛癥狀的膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者行膽囊切除術(shù)后，膽絞痛癥狀幾乎完全緩解。這一發(fā)現(xiàn)引起學(xué)者們對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的重視，但關(guān)于這種疾病的診斷和治療，目前仍存在爭(zhēng)議。為了更全面地理解和尋找膽囊功能性疾病的解決方案，有必要對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)進(jìn)行探索，本文將對(duì)這種疾病目前的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作相關(guān)闡述。

1 流行病學(xué)

膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)作為膽道運(yùn)動(dòng)障礙中的一員，通常被視為一種排除性診斷，這類(lèi)疾病十分罕見(jiàn)。然而，在美國(guó)，診斷為功能性膽囊疾病而行膽囊切除術(shù)的約占20%。在美國(guó)，膽道運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病率為85/1 000 000，在美國(guó)以外的地區(qū)為25/1 000 000。1991年—2001年，美國(guó)膽道運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病率有所增加，從43/1 000 000增加到89/1 000 000[12]。1997年—2010年，兒童膽道運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病率急劇增加(700%)[13-14]。然而，我國(guó)關(guān)于膽道運(yùn)動(dòng)障礙的研究較少，臨床醫(yī)生對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的認(rèn)識(shí)不足，往往導(dǎo)致他們?cè)诠ぷ髦泻鲆暠静〉脑\斷。

2 發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)

2.1 發(fā)病機(jī)制 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)誘發(fā)的腹痛可能與膽囊的劇烈收縮和異常排空有關(guān)[15]。其具體的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，但一般認(rèn)為可能與膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)分泌增加、CCK受體(CCKR)親和力增加或CCKR密度增加有關(guān)。CCK是調(diào)節(jié)膽囊運(yùn)動(dòng)的主要激素，由十二指腸和空腸上端黏液細(xì)胞合成。進(jìn)食后，CCK分泌增加，通過(guò)血液循環(huán)與膽囊平滑肌和Oddi括約肌中1型CCK受體結(jié)合，二者特異性結(jié)合導(dǎo)致受體構(gòu)象發(fā)生改變，受體的第3個(gè)胞內(nèi)環(huán)暴露出來(lái)與Gq蛋白結(jié)合。Gα激活磷酸酯酶C，磷酸酯酶C促使二磷酸磷脂酰肌醇水解為三磷酸肌醇和二酰基甘油2個(gè)第二信使。隨后三磷酸肌醇進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并介導(dǎo)儲(chǔ)存鈣的釋放，大量鈣的釋放進(jìn)一步激活鈣調(diào)蛋白和肌球蛋白輕鏈激酶，引起膽囊的劇烈收縮，由二?；视图せ畹牡鞍准っ窩可能通過(guò)磷酸化參與膽囊收縮[16-17]。此外，CCK可促進(jìn)膽囊神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用，抑制Oddi括約肌階段性收縮，膽道壓力降低，膽囊和Oddi括約肌相互協(xié)調(diào)，促使膽汁排入十二指腸[17]。CCK的分泌增加、CCKR親和力增加和CCKR密度增加會(huì)通過(guò)上述通路導(dǎo)致膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)(圖1)。一些膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者在使用CCK受體拮抗劑后疼痛明顯減輕，這也證實(shí)CCK信號(hào)通路異常極可能是本病的發(fā)病機(jī)制。另有研究[17]表明，CCK水平越高，膽囊的收縮功能越強(qiáng)。膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者體內(nèi)CCK含量高低對(duì)于闡述這種疾病的機(jī)理尤其重要，但目前少有研究對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者體內(nèi)CCK含量進(jìn)行測(cè)定，而相關(guān)研究可能會(huì)更清楚地闡述膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的病理生理學(xué)機(jī)制[15]。

2.2 病理學(xué) 膽囊持續(xù)而劇烈的收縮會(huì)導(dǎo)致膽道壓力顯著增高，從而導(dǎo)致黏膜損傷和慢性炎癥。為明確膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者病理學(xué)特征[11， 18],表1統(tǒng)計(jì)了近5年報(bào)道膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者病理特點(diǎn)的研究，在這些研究中，大多數(shù)患者在術(shù)前未見(jiàn)慢性膽囊炎的影像學(xué)征象，如膽囊壁增厚、膽囊萎縮等。但術(shù)后病檢顯示，90%的患者患有慢性膽囊炎。上述現(xiàn)象表明，長(zhǎng)期慢性黏膜炎癥與高GBEF之間存在關(guān)聯(lián)[4]。

3 臨床表現(xiàn)與診斷流程

3.1 臨床表現(xiàn) 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)作為膽道運(yùn)動(dòng)障礙中的一類(lèi)，重點(diǎn)了解患者病史對(duì)于明確膽道運(yùn)動(dòng)障礙的診斷至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者疼痛的具體性質(zhì)與食物、排便情況、持續(xù)時(shí)間、一天中發(fā)作的時(shí)間以及是否與之前的治療存在關(guān)系。典型的“膽絞痛”是這類(lèi)疾病的顯著特征[2， 20]，主要臨床表現(xiàn)包括餐后右上腹疼痛，并向左側(cè)腹部、背部或右肩胛骨放射；對(duì)脂肪類(lèi)食物不耐受；疼痛常發(fā)生在夜間；腹脹；惡心和嘔吐。

3.2 診斷流程 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的診斷建立在膽道運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)之上，是一種排除性診斷。對(duì)于以反復(fù)上腹部(尤其是右上腹)疼痛就診的患者，應(yīng)首先考慮診斷為更常見(jiàn)、可能性更大的疾病，例如：惡性腫瘤、膽石癥或膽汁淤積、消化性潰瘍、慢性胰腺炎等(圖2)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查可以評(píng)估肝功能(ALT、AST、TBil)、尋找胰腺炎的證據(jù)(血清淀粉酶和脂肪酶)；通過(guò)腹部超聲可診斷膽結(jié)石或膽汁淤積；通過(guò)上消化道內(nèi)鏡檢查可以診斷消化系統(tǒng)疾??；雖然CT通常用于評(píng)估急性腹痛的病因，但無(wú)法充分評(píng)估膽囊或膽道疾病。MRI的敏感性很高，但同時(shí)費(fèi)用也很高，除非懷疑有惡性腫瘤或膽道梗阻，一般不作為主要檢查方式。排除上述可能的疾病后，則考慮診斷為膽道運(yùn)動(dòng)障礙。為了評(píng)估膽囊的運(yùn)動(dòng)功能，臨床上使用CCK-HIDA測(cè)量GBEF,GBEF>80%的患者則被定義為膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)(圖2)[3]。

圖1 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的信號(hào)通路

表1 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)病理學(xué)特點(diǎn)

4 診斷性檢查

4.1 腹部超聲 腹部超聲作為膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)診斷過(guò)程中的主要診斷方式，其對(duì)膽石癥高度敏感(診斷率>90%)，超聲結(jié)果正?？陕氏扰懦懡Y(jié)石。但對(duì)于微小的、位于漏斗處的結(jié)石，腹部超聲仍難以發(fā)現(xiàn)，易誤診為膽囊功能性疾病[21]。內(nèi)窺鏡超聲檢查彌補(bǔ)了腹部超聲在此方面的不足，既增加了膽石的檢出率，又增加了對(duì)膽囊疾病的診斷敏感性[22]。

4.2 膽道閃爍顯像 根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ，出現(xiàn)功能性膽絞痛的患者，應(yīng)考慮行CCK膽道閃爍現(xiàn)象/CCK-HIDA檢查[23]。99mTc標(biāo)記的亞氨酸二乙酸是該項(xiàng)檢查中最常用的放射性示蹤劑，該藥物可以被肝臟高度攝取，然后經(jīng)膽管排出[15, 24]。在接受檢查前，患者應(yīng)禁食4 h以上，避免CCK內(nèi)源性分泌引起的膽囊收縮，進(jìn)而抑制放射性核素的吸收，從而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果[24]。同時(shí)給予受試者CCK類(lèi)似物或脂肪粉以誘導(dǎo)膽囊收縮[8]。再使用大視野γ相機(jī)記錄，獲取連續(xù)顯像下的膽囊排空曲線(xiàn)[25]。GBEF指的是膽囊體積改變的百分比，反映膽囊的收縮功能。要想獲得準(zhǔn)確的GBEF，對(duì)CCK的輸注劑量和時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)量化變得尤其重要。經(jīng)過(guò)多方研究證實(shí)，國(guó)際專(zhuān)家組共識(shí)[26]建議最標(biāo)準(zhǔn)的方法是：以0.02 mcg/kg的速度輸注60 min，GBEF>38%是正常的。但反復(fù)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，GBEF不是靜止的，其重復(fù)性不高，容易受到一些藥物影響，特別是影響Oddi括約肌功能的藥物，包括麻醉劑、硝酸鹽和鈣通道阻滯劑[8， 24， 27-30]。雖然目前普遍將GBEF作為評(píng)估膽囊排空功能的一項(xiàng)金標(biāo)準(zhǔn)，但Rose等[31]研究發(fā)現(xiàn)，53%的GBEF異?；颊咴谥匦聹y(cè)試后GBEF正常，GBEF的結(jié)果仍不穩(wěn)定。此外，一些基礎(chǔ)疾病(如肝硬化、糖尿病等)可能影響膽囊的動(dòng)力，引起GBEF降低的假陰性結(jié)果。同理，是否也有一些疾病會(huì)造成GBEF升高(GBEF>80%)的假陽(yáng)性結(jié)果，目前仍不明確。臨床醫(yī)生在診斷膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)時(shí)，不可單單依據(jù)GBEF，應(yīng)從大局出發(fā)，全面分析。

4.3 MRI 在臨床上，磁共振胰膽管成像(MRCP)可用于評(píng)估膽總管結(jié)石、膽道梗阻和膽道惡性腫瘤，但在評(píng)估膽囊功能時(shí)仍存在一定的局限性。釓塞酸增強(qiáng)MRI彌補(bǔ)了MRCP的不足，可以對(duì)膽囊管通暢性和膽囊運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)估[32-33]。在對(duì)疑似膽道運(yùn)動(dòng)障礙患者的研究[34-35]中，研究人員用釓塞酸增強(qiáng)MRI的肝膽期和肝膽閃爍顯像對(duì)疑似膽囊運(yùn)動(dòng)障礙患者的膽囊管通暢性和膽囊收縮性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)兩種方法得到的結(jié)果類(lèi)似，從而證實(shí)釓塞酸增強(qiáng)MRI也可用于評(píng)估膽囊管通暢性和測(cè)量GBEF。但目前MRI應(yīng)用于膽囊功能性疾病的研究較少，仍需要大量高質(zhì)量研究來(lái)驗(yàn)證其可行性。

5 鑒別診斷

膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的診斷首先應(yīng)排除膽石癥等膽道器質(zhì)性疾病，其次可與其他引起類(lèi)似癥狀的疾病相鑒別。如Oddi括約肌功能障礙、低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙、功能性消化不良等。

5.1 膽結(jié)石 膽結(jié)石是引起膽絞痛最常見(jiàn)的原因，腹部超聲作為其首選診斷方式，檢出率可達(dá)90%。檢查中應(yīng)尤其注意一些容易被忽視的區(qū)域，如Hartmann囊等，避免漏診。如懷疑有難以發(fā)現(xiàn)的微小結(jié)石(<3 mm)和膽汁淤積,可以補(bǔ)充檢查內(nèi)鏡超聲和膽汁顯微鏡檢查輔助腹部超聲以明確膽石癥的診斷。

5.2 Oddi括約肌功能障礙(sphincter of oddi dysfunction，SOD)

膽道運(yùn)動(dòng)障礙主要包含膽囊及膽囊管運(yùn)動(dòng)障礙(gallbladder dyskinesia, GD)和SOD[36]，兩者臨床癥狀十分相似。膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)主要與膽管SOD相鑒別，關(guān)于膽管SOD的診斷，羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ中必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：(1)膽道疼痛，(2)肝酶升高或膽管擴(kuò)張，(3)無(wú)膽結(jié)石或者其他結(jié)構(gòu)異常；同時(shí)支持標(biāo)準(zhǔn)有：(1)淀粉酶/脂肪酶正常(2)Oddi括約肌測(cè)壓異常(3)肝膽顯像異常[2, 20]。 目前認(rèn)為Oddi括約肌測(cè)壓(sphincter of Oddi manometry, SOM)是SOD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[37-38]。但因其數(shù)據(jù)結(jié)果的不準(zhǔn)確性及測(cè)壓后嚴(yán)重的并發(fā)癥等影響，排除膽道結(jié)石后，不推薦使用SOM[39]。 因此，鑒別膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)和SOD更加困難，目前關(guān)于此方向的研究尚少。

5.3 低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙 雖然膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)與低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙屬于相對(duì)立的膽囊動(dòng)力性疾病，但二者臨床癥狀相似，主要鑒別點(diǎn)在于兩者的膽囊排空分?jǐn)?shù)不同。對(duì)于低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙，羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ認(rèn)為必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽道疼痛(2)無(wú)膽結(jié)石或者其他結(jié)構(gòu)異常；支持標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽囊閃爍顯像低排空分?jǐn)?shù)(GBEF<35%)(2)正常肝酶、結(jié)合膽紅素和淀粉酶/脂肪酶。這類(lèi)疾病目前是腹腔鏡膽囊切除術(shù)的公認(rèn)指征[2]。

5.4 功能性消化不良(functional dyspepsia, FD) FD是指具有與飲食相關(guān)的上腹部疼痛不適，偶伴惡心、嘔吐和飯后脹滿(mǎn)感等癥狀，使用目前的檢查手段未能發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、糜爛、腫瘤，并排除返流性食管炎，肝、膽、胰疾病、腸易激綜合征及其他系統(tǒng)疾病的一組臨床癥侯群[40-41]。FD和膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)均為排除性診斷。兩者的鑒別主要取決于患者的癥狀特點(diǎn)[42]，F(xiàn)D患者常訴腹部輕微持續(xù)性疼痛，多在餐后加重，伴腹脹，每日發(fā)作或每次發(fā)作6 h以上[43]。

圖2 膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者的診斷流程

表2 腹腔鏡膽囊切除術(shù)對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者的癥狀緩解情況

6 治療及預(yù)后

既往觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為：膽囊及膽囊管運(yùn)動(dòng)障礙(gallbladder dyskinesia, GD)多指低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙，其癥狀往往可以自愈，不建議早期干預(yù)[44]。自Dunn等[45]首次提出膽囊切除術(shù)治療低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙的建議后，GD的治療開(kāi)始傾向于手術(shù)干預(yù)。目前，GD已成為腹腔鏡膽囊切除術(shù)的明確指證[46-47]。對(duì)于膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，具體治療方式還不明確。研究[2，19, 48-51]發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)能明顯改善膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者的相關(guān)癥狀，其緩解率甚至高于膽囊切除術(shù)對(duì)低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙患者的緩解率，這表明膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)可能成為膽囊切除術(shù)的新指征(表2)。但目前仍不清楚的是為什么仍有高GBEF患者在膽囊切除術(shù)后癥狀沒(méi)有得到緩解，甚至復(fù)發(fā)加重，這可能提示其他的胃腸道疾病或多病因同時(shí)存在，也有可能是膽囊切除術(shù)對(duì)膽道動(dòng)力系統(tǒng)的影響，以對(duì)Oddi括約肌功能影響最為常見(jiàn)。在對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者的術(shù)后隨訪(fǎng)中，各研究的隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)也不一致，以3個(gè)月～1年不等，對(duì)其治愈的標(biāo)準(zhǔn)目前沒(méi)有統(tǒng)一。鑒于該領(lǐng)域缺乏大量前瞻性研究數(shù)據(jù)，是否應(yīng)將膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)作為膽囊切除術(shù)的手術(shù)指征，仍具有爭(zhēng)議，對(duì)膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)患者的非手術(shù)治療研究仍然較少，中藥調(diào)理可能對(duì)這種功能性疾病的癥狀改善有良好的效果。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，在排除常見(jiàn)胃腸道疾病及肝外結(jié)石等器質(zhì)性疾病的情況下，患者如果出現(xiàn)典型的“膽絞痛”癥狀，應(yīng)考慮膽道運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的可能，并及時(shí)評(píng)估患者膽囊功能。對(duì)于GBEF<35%的患者，手術(shù)治療可以明顯緩解這類(lèi)患者的疼痛，而對(duì)于GBEF>80%的膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的患者，其診斷和治療仍存在爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指證，在保守治療無(wú)效的情況下，手術(shù)治療將是這類(lèi)患者的選擇。而目前針對(duì)該疾病的診治仍需大量前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)行指導(dǎo)分析。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：梁文平負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；羅丹堃、劉博參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；薛東波、馬骉負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。