尹竺晟 梁新軍

湖北省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內(nèi)科，湖北省結(jié)直腸癌臨床醫(yī)學(xué)研究中心，武漢市結(jié)直腸癌臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖北武漢 430070

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率也居于高位[1]，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）預(yù)后較差，5 年總生存時(shí)間（overall survival，OS）短。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展，是目前的研究熱點(diǎn)之一。自2015 年發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑單藥治療DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair defect，dMMR）/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability，MSI-H）mCRC 患者有顯著獲益[2]，打開(kāi)了結(jié)直腸癌免疫治療之門(mén)，但錯(cuò)配修復(fù)完整（mismatch repair proficient，pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）mCRC 患者應(yīng)用PD-1抑制劑單藥治療并無(wú)獲益，這就將結(jié)直腸癌患者根據(jù)MSS 的狀態(tài)分為兩種不同的治療結(jié)局。本文旨在就PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑治療mCRC 的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1 抑制劑在dMMR/MSI-H mCRC 患者中的應(yīng)用

1.1 二線/后線治療

1.1.1 單藥治療 約5%的mCRC 患者為dMMR/MSIH 型，具有dMMR/MSI-H 特征的腫瘤會(huì)在DNA 合成過(guò)程中產(chǎn)生較多具有免疫原性的新型抗原，其腫瘤微環(huán)境中有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，PD-L1 表達(dá)上調(diào)，因此可能通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1 通路從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[2]。

KEYNOTE-016 Ⅱ期臨床試驗(yàn)[2]對(duì)10 例既往接受過(guò)治療的dMMR/MSI-H mCRC 患者用PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective responserate，ORR）為40%，而在18 例pMMR/MSS mCRC患者中，ORR 為0。表明dMMR/MSI-H mCRC 患者可能從帕博利珠單抗治療中獲益。隨后的KEYNOTE-164 研究[3]、CheckMate 142研究[4]分別證實(shí)了使用帕博利珠單抗、納武利尤單抗后線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者可臨床獲益。另外有臨床試驗(yàn)在MSI-H 晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)價(jià)Dostarlimab（PD-1抑制劑）的療效，證實(shí)Dostarlimab 具有持久的抗腫瘤活性[5]。

1.1.2 聯(lián)合治療 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥僅在30%～40%的dMMR/MSI-H mCRC 患者中觀察到了療效[2-4]，故為提高其治療效果，人們開(kāi)始嘗試細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1 抑制劑的免疫聯(lián)合治療。雖然CTLA-4 和PD-1 均為免疫抑制分子，但具有不同的作用機(jī)制。有研究表明通過(guò)阻斷CTLA-4 信號(hào)，可促進(jìn)T 細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，重塑免疫記憶，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑可能增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[6]。CheckMate 142 Ⅱ期研究提示對(duì)于dMMR/MSI-H mCRC 患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療效果可能優(yōu)于納武利尤單抗單藥治療[7]。但聯(lián)合治療也增加了毒性風(fēng)險(xiǎn)，需重視免疫治療不良反應(yīng)的管理。

1.2 一線治療

1.2.1 單藥治療 對(duì)于MSI-H/dMMR mCRC 患者，KEY NOTE-177 臨床試驗(yàn)表明帕博利珠單抗一線治療的效果和安全性完勝常規(guī)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療[8]。安全性數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗組≥3 級(jí)不良事件發(fā)生率（22%）明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（66%）[9]?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，奠定了PD-1 抑制劑單藥在dMMR/MSI-H mCRC 患者一線治療中的地位，并已寫(xiě)入各大臨床指南。

1.2.2 聯(lián)合治療 在dMMR/MSI-H mCRC 的后線治療中，聯(lián)合治療方案可能使患者臨床獲益，在一線治療中也開(kāi)展了相關(guān)的臨床試驗(yàn)，CheckMate 142 Ⅱ期研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者，具有持久的臨床獲益，且有良好的耐受性[10]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥或聯(lián)合CTLA-4 抑制劑一線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者成為一種新的治療模式。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑在pMMR/MSS mCRC 患者中的應(yīng)用

2.1 后線聯(lián)合治療

約95%的mCRC 患者為pMMR/MSS 型，在KEY NOTE-016 和CheckMate 142 臨床試驗(yàn)中pMMR/MSS mCRC 患者對(duì)單藥免疫治療均無(wú)應(yīng)答[2,4]，因此專家們主要探索聯(lián)合治療模式。業(yè)界將這種對(duì)免疫治療抗拒的腫瘤稱之為“冷腫瘤”，人們認(rèn)為這主要是由于pMMR/MSS 型腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的CD8+T 細(xì)胞數(shù)量少，免疫原性弱[11]。如何將“冷腫瘤”變成對(duì)免疫治療有效的“熱腫瘤”一直是腫瘤專家努力的研究方向，近幾年嘗試的多種聯(lián)合治療模式取得了些許突破。

2.1.1 聯(lián)合CTLA-4 抑制劑 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的治療方案可能發(fā)揮協(xié)同作用從而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[6]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]使用度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab 治療對(duì)比最佳支持治療難治性mCRC 患者（92%為pMMR/MSS），發(fā)現(xiàn)在腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）≥28 個(gè)突變/Mb亞組中，雙免聯(lián)合方案組的OS（5.5 個(gè)月）明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（3.0 個(gè)月），提示高TMB 的患者可能從中獲益。2.1.2 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 2019 年REGONIVO研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的pMMR/MSS 腸癌患者，ORR 達(dá)33.3%[13]。其中肺轉(zhuǎn)移患者比肝轉(zhuǎn)移患者更能獲益，高TMB 的患者比低TMB 的患者更能獲益，且耐受性良好。但仍需要Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步證明。我國(guó)REGOTORI 研究[14]顯示，瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療難治性pMMR mCRC 患者ORR 為15.2%，其中不伴肝轉(zhuǎn)移的ORR 達(dá)30%，耐受性良好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)基線腸道微生物菌群中梭桿菌屬可作為瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療mCRC 患者的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療既往二線治療失敗患者的臨床試驗(yàn)顯示ORR 為15.38%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為3.6 個(gè)月[15]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼的單臂探索性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為30%，耐受性良好[16]。REGOMUNE 臨床試驗(yàn)使用瑞戈非尼聯(lián)合Avelumab 治療經(jīng)二線及以上治療失敗的pMMR/MSS mCRC 患者，盡管有30%患者有腫瘤退縮，但ORR 為0[17]。以上研究顯示，約15%的pMMR/MSSmCRC患者可以從PD-1 抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑中獲益，可以從一些潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物來(lái)甄別這部分人群，例如高TMB、不伴肝轉(zhuǎn)移、腸道微生物菌群等。另外，LEAP-005 臨床試驗(yàn)[18]提示，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗具有很好的抗腫瘤活性和安全性，目前已經(jīng)擴(kuò)大到100 例患者，前景值得期待。

有研究顯示，抗表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療能引起腫瘤特異性免疫反應(yīng)和免疫原性細(xì)胞凋亡，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合抗EGFR 治療可能提高抗腫瘤效應(yīng)[19]。LCCC1632 臨床試驗(yàn)[20]顯示，伊匹單抗和納武利尤單抗聯(lián)合帕尼單抗具有治療pMMR/MSS mCRC 的潛力。CAVE Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]將Avelumab 聯(lián)合西妥昔單抗作為RAS 野生型mCRC 一線經(jīng)抗EGFR 單抗治療有效后的“再挑戰(zhàn)”策略，結(jié)果顯示ORR 接近7%，中位PFS 為3.6 個(gè)月，中位OS 為13.1 個(gè)月，且耐受性良好。

2.1.3 聯(lián)合MEK 抑制劑 有研究表明，抑制MEK 可增加腫瘤內(nèi)T 細(xì)胞浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)PD-1/PD-L1 抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)[22]。這類聯(lián)合方案可能提高療效。但有研究提示，阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼對(duì)比瑞戈非尼治療mCRC 患者并未提高療效[23]。不過(guò)，2020 年報(bào)道了比美替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療經(jīng)多線治療失敗的mCRC 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]，結(jié)果顯示ORR 為12%，中位PFS 為6.4 個(gè)月，且耐受性良好。這個(gè)方案對(duì)經(jīng)后線治療失敗的pMMR/MSS mCRC患者初見(jiàn)療效。

2.1.4 聯(lián)合放療 雖然放療為局部治療手段，但可能會(huì)誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)[25]，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合放療可能提高療效。一項(xiàng)評(píng)估納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合放療激活MSS mCRC 患者免疫反應(yīng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示該方案用于MSS mCRC 患者的潛在可行性[26]，但需要進(jìn)一步探索用藥和放療的排兵布陣。

另外，有很多PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療pMMR/MSS mCRC 的早期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，如聯(lián)合溶瘤病毒[27]、CEAT細(xì)胞雙特異性抗體[28]等，pMMR/MSS mCRC 患者能否從這些組合中獲益，令人拭目以待。

2.2 一線/二線聯(lián)合治療

mCRC 的一線/二線治療方案目前以化療或化療聯(lián)合靶向治療為主。有研究顯示，結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物可上調(diào)PD-L1 的表達(dá)，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療可能提高治療效果[29]。帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療pMMR/MSS mCRC 是安全、可耐受的[30]。有研究報(bào)道度伐利尤單抗和Tremelimumab 聯(lián)合化療一線治療RAS 突變的MSS mCRC 的結(jié)果初顯療效[31]。另外，化療和貝伐珠單抗聯(lián)合Atezolizumab 與化療和貝伐珠單抗一線治療mCRC 的PFS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）[32]。

3 總結(jié)與展望

目前帕博利珠單抗、納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗均已獲批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的一線、二線及后線治療，PD-1 抑制劑Dostarlimab 獲批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的二線及以上治療。在pMMR/MSS mCRC 中，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療幾乎無(wú)效，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療模式（如聯(lián)合CTLA-4 抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、MEK 抑制劑、放療、化療等）有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在積極探索中，許多臨床試驗(yàn)顯示了潛力，未來(lái)還需進(jìn)一步研究來(lái)證明療效及安全性。另外，尋找對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑有治療反應(yīng)的亞組人群也是需要關(guān)注的研究方向，例如探尋更精確的預(yù)測(cè)指標(biāo)（如TMB、腸道微生物菌群等）。PD-1/PD-L1 抑制劑治療對(duì)于pMMR/MSS mCRC 的療效有待進(jìn)一步提高。