王景梅 付愛雙 任泓沁 趙倩 白景山 張琴 劉靖軒 戈艷蕾

1華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000；2附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，這種氣流受限多呈進行性發(fā)展，除了肺部表現(xiàn)以外，COPD還與貧血、骨質(zhì)疏松癥、冠狀動脈疾病和營養(yǎng)不良等多種全身表現(xiàn)有關(guān)[1]。相關(guān)研究指出COPD患者合并營養(yǎng)不良的發(fā)病率為 24% ～ 71%[2]。據(jù)調(diào)查，不明原因的體質(zhì)量減輕在輕中度 COPD 患者中大約占到 15%，而在重度的 COPD 患者中約占50%[3-4]。營養(yǎng)不良是機體肌肉包括呼吸肌萎縮的重要原因，通過引發(fā)呼吸肌疲勞，致使患者出現(xiàn)通氣功能障礙甚至死亡，對COPD患者的生命安全造成了巨大危害。因此對COPD合并營養(yǎng)不良患者進行早期診斷、預(yù)防在改善患者預(yù)后方面具有重大的意義。然而現(xiàn)階段人們對COPD合并營養(yǎng)不良患者的重視程度遠遠低于結(jié)核、甲亢、惡性腫瘤等營養(yǎng)消耗性疾病。容敏等[5]指出營養(yǎng)不良是COPD 患者病情急性加重甚至死亡的獨立危險因素，然而部分患者對營養(yǎng)支持效果并不顯著，目前關(guān)于營養(yǎng)不良的發(fā)病機制仍未取得共識。有研究指出，炎性細胞因子可經(jīng)MAPK和 cAMP-PKA等多種信號通路介導(dǎo)糖、蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，抑制營養(yǎng)物質(zhì)合成/促進營養(yǎng)物質(zhì)代謝，致使?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生[6]。故本文旨在分析超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、中性粒細胞/淋巴細胞(neutrophil-to-lymphocyte rati,NLR)與COPD患者營養(yǎng)不良的相關(guān)性，并hs-CRP、NLR以及兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測時對合并營養(yǎng)不良的預(yù)測價值，為COPD合并營養(yǎng)不良的及時診斷和治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取 2018 年9月～2020年4月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科明確診斷為COPD患者84 例，根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)分為兩組，營養(yǎng)不良組17 例(BMI<18.5 kg/m2)，營養(yǎng)正常組67例(BMI≥18.5 kg/m2)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會《中國慢阻肺診治指南》(2021 年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料部分缺失，患者主動出院及部分化驗結(jié)果尚未完善者；(2)機體重要臟器嚴(yán)重受損者，如發(fā)生心衰、肝硬化、腎功能不全患者；(3)合并惡性腫瘤患者。

1.2方法 收集入選患者的基本臨床信息，如姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往病史、此次住院天數(shù)等，所有患者在入院后24h內(nèi)抽取靜脈血，收集患者血液指標(biāo)，包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、白蛋白、前白蛋白、hs-CRP等，并計算BMI=體質(zhì)量/身高2及 NLR。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較 營養(yǎng)不良組患者17例，年齡51～83歲，住院2～18d；營養(yǎng)正常組患者67例，年齡57～88歲，住院4～18d。經(jīng)非參數(shù)檢驗，兩組患者在性別、中位數(shù)年齡、住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者血清炎性標(biāo)志物比較 經(jīng)非參數(shù)檢驗，營養(yǎng)正常組患者的hs-CRP、NLR水平均低于營養(yǎng)不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組白細胞計數(shù)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清炎癥標(biāo)志物比較

2.3營養(yǎng)不良組營養(yǎng)指標(biāo)水平 在營養(yǎng)不良組患者中BMI、白蛋白、前白蛋白水平分別為16.10(14.67～18.00)kg/m2、(36.98±3.87) g/L、(143.75±52.15) mg/L。

2.4營養(yǎng)不良組患者的營養(yǎng)指標(biāo)與hs-CRP、NLR關(guān)系 通過雙變量Pearson相關(guān)分析可知， BMI值與hs-CRP(r=-0.73，P=0.00)和NLR(r=-0.64，P=0.00)呈負相關(guān)。白蛋白水平與hs-CRP(r=-0.70，P=0.00)和NLR(r=-0.56，P=0.01)呈負相關(guān)。前白蛋白水平與hs-CRP(r=-0.52 ,P=0.04)和NLR(r=-0.52，P=0.03)呈負相關(guān)，見表3。

表3 營養(yǎng)不良組患者各營養(yǎng)指標(biāo)與hs-CRP、NLR關(guān)系

2.5hs-CRP、NLR以及兩者聯(lián)合對COPD患者營養(yǎng)不良的ROC曲線分析 COPD患者合并營養(yǎng)不良時，hs-CRP預(yù)測的AUC為0.66(95%CI0.49～0.83)，并計算出hs-CRP為66.75時約登指數(shù)最大為0.35，敏感性為0.50,特異為0.85。COPD合并營養(yǎng)不良時，NLR預(yù)測的AUC為0.67(95%CI：0.53～0.80)，并計算出NLR為3.54時約登指數(shù)最大為0.39，并且敏感性為0.88，特異性為0.50。COPD患者合并營養(yǎng)不良時NLR與hs-CRP兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.68(95%CI：0.54～0.83)，并計算出聯(lián)合預(yù)測界值為3.87時約登指數(shù)最大為0.34，敏感性為0.93，特異性為0.40，見表4、圖1～3。

表4 各炎性標(biāo)志物對COPD合并營養(yǎng)不良的預(yù)測

圖1 hs-CRP對COPD患者營養(yǎng)不良的ROC曲線分析

圖2 NLR對COPD患者營養(yǎng)不良的ROC曲線分析

圖3 NLR聯(lián)合hs-CRP對COPD患者營養(yǎng)不良的ROC曲線分析

3 討論

臨床普遍認(rèn)為，營養(yǎng)不良對COPD 患者預(yù)后起著負面作用，通過及時的營養(yǎng)干預(yù)對改善患者的近遠期預(yù)后有著重要作用，但在臨床上發(fā)現(xiàn)仍有部分 COPD合并營養(yǎng)不良患者對營養(yǎng)干預(yù)無明顯療效，逐步發(fā)展為難治性營養(yǎng)不良，導(dǎo)致機體免疫力持續(xù)破壞、感染進行性加重等。諸多學(xué)者專家指出，在COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)展中關(guān)鍵影響因子為細胞因子/炎癥因子。炎癥反應(yīng)是COPD患者的特征性表現(xiàn)，臨床上無明顯陽性癥狀及體征，多表現(xiàn)為體內(nèi)炎性細胞因子的持續(xù)存在，其水平與COPD病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。近幾年，研究者們對COPD營養(yǎng)不良發(fā)生發(fā)展中炎癥的作用進行了諸多研究。白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是常用來反應(yīng)機體炎性狀態(tài)的參考指標(biāo)。其中外周血白細胞是臨床醫(yī)師作為初步判斷患者機體感染與否最基本、常見的炎性指標(biāo)，但越來越多的學(xué)術(shù)研究表明，甚至在許多生理情況下，也可引起一過性的增高。由于其對炎癥反應(yīng)的特異性差、對機體早期感染反應(yīng)緩慢且易受多種因素影響導(dǎo)致其缺乏特異性，故臨床上通常需要結(jié)合其他實驗室指標(biāo)來進行綜合判斷，本研究實驗中也未能明確白細胞在營養(yǎng)不良組患者和營養(yǎng)正常組患者中存在差異。而hs-CRP無論在機體感染早期亦或是處于慢性炎癥狀態(tài)均具有較高的敏感性、特異性。在機體失血、炎癥等狀態(tài)下均有CRP參與。血清hs-CRP 水平可以反映 COPD 的發(fā)生和發(fā)展情況，判斷治療效果及預(yù)后，臨床常通過動態(tài)檢測該物質(zhì)來判斷疾病的轉(zhuǎn)歸，同時研究者普遍認(rèn)為CRP在COPD 合并營養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展中起著重要的推動作用，甚至有相關(guān)研究指出CRP也可作為機體能量代謝受損的重要標(biāo)志物，在機體處于急、慢性炎癥狀態(tài)時，隨著CRP濃度的增高，患者的飲食量也逐漸隨之下降，其機制可能為炎性因子通過作用于神經(jīng)系統(tǒng)而抑制胃酸分泌進而抑制胃腸蠕動，引起患者消化吸收功能障礙，從而引起機體所需營養(yǎng)物質(zhì)供給不足，增加患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率[8-10]。與此同時CRP與患者肺功能指標(biāo)中反應(yīng)阻塞性通氣功能障礙的FEV1/FVC(第一秒用力呼氣容積/用力肺活量) 比值呈負相關(guān)關(guān)系[11]，即當(dāng)患者CRP的水平越高，其所遭受到的氣流受限也越為突出，進而引起患者呼吸能量耗損也較正常人增加，并且有研究者發(fā)現(xiàn)在COPD患者中可觀察到其靜息能量較正常人增多。黃蕾等[12]通過研究177 例COPD急性加重期的患者，發(fā)現(xiàn)這些患者的CRP 水平與前白蛋白、白蛋白以及總膽固醇等營養(yǎng)指標(biāo)具有負相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示COPD營養(yǎng)不良組患者hs-CRP與BMI、白蛋白、前白蛋白具有負相關(guān)性 (P<0.05)。

血液NLR是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥標(biāo)志物，其依靠血常規(guī)結(jié)果便可計算得出，極為簡單，是可在基層醫(yī)院廣泛使用的低成本檢測指標(biāo)，已在多種慢性疾病中進行了研究[13]。已被明確的是中性粒細胞的活化和聚集在COPD炎癥進展中發(fā)揮著重要的作用，與COPD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]，中性粒細胞通過釋放活性氧和蛋白酶破壞肺實質(zhì)并刺激黏液分泌導(dǎo)致氣道不同程度阻塞，氣流受限[15]。然而研究表明在機體免疫調(diào)節(jié)及應(yīng)答方面，淋巴細胞確發(fā)揮著重大作用，故在機體免疫機制發(fā)生異常、抗感染能力受到損傷時往往伴隨淋巴細胞計數(shù)的下降。NLR比對單一指標(biāo)預(yù)測機體炎癥狀態(tài)更具準(zhǔn)確性、可靠性，故無論是中性粒細胞計數(shù)的增高亦或是淋巴細胞計數(shù)減少均會引起NLR結(jié)果升高；NLR已被研究者們廣泛用于腫瘤系列、心血管系統(tǒng)、風(fēng)濕性疾病及機體炎癥反應(yīng)的疾病中。國內(nèi)外均有學(xué)者研究表明：NLR水平與炎癥細胞因子CRP存在明顯正相關(guān)，兩者均可被用來評估機體的系統(tǒng)性炎癥[16-17]。國外學(xué)者Kaya T等[18]通過調(diào)查95例內(nèi)科老年患者，發(fā)現(xiàn)在老年患者中NLR水平與BMI、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)指標(biāo)消耗相關(guān)，與營養(yǎng)狀況正常的患者相比，患有營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者NLR 顯著升高，表明NLR升高是預(yù)測營養(yǎng)不良或營養(yǎng)不良風(fēng)險的獨立危險因素，并意外發(fā)現(xiàn)BMI、白蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)與NLR存在明顯的負相關(guān)關(guān)系。

本研究結(jié)果同樣表明炎癥指標(biāo)hs-CRP、NLR與反應(yīng)COPD患者營養(yǎng)指標(biāo)的BMI、白蛋白、前白蛋白均呈負相關(guān)關(guān)系，與上述研究結(jié)果具有一致性。炎癥反應(yīng)與營養(yǎng)不良互為因果關(guān)系，一方面對于營養(yǎng)支持治療不佳的患者，可通過控制炎癥狀態(tài)而改善營養(yǎng)狀況。另一方面積極改進COPD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，可使其自身免疫力得到提升，從而限制炎癥的發(fā)生發(fā)展，改善COPD患者病情。同時本研究指出了炎癥指標(biāo)對COPD患者合并營養(yǎng)不良風(fēng)險的預(yù)測作用，COPD患者進行營養(yǎng)不良預(yù)測時，在僅有hs-CRP這一指標(biāo)時，AUC為0.66，敏感性僅為0.50，故易出現(xiàn)營養(yǎng)不良的漏診，不適合單獨作為營養(yǎng)不良的篩選指標(biāo)，NLR單獨對COPD患者進行營養(yǎng)不良預(yù)測時，AUC為0.67，敏感性為0.88，NLR的AUC及敏感性均比hs-CRP高，將NLR、hs-CRP兩項炎癥指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測COPD營養(yǎng)不良時，AUC為0.68、敏感性為0.93，均較兩者單獨檢測時高，故可有效降低COPD患者營養(yǎng)不良的漏診率。綜上所述，炎癥指標(biāo)hs-CRP 、NLR水平與患者營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，說明在 COPD 患者營養(yǎng)不良的發(fā)生過程中，炎癥反應(yīng)起著重要的作用，這可能是COPD合并營養(yǎng)不良患者營養(yǎng)支持治療療效不佳的重要原因，故臨床上針對營養(yǎng)不良患者除了必要營養(yǎng)支持外，也應(yīng)該積極采取有效措施糾正患者的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，從而將患者的營養(yǎng)不良及時糾正過來。同時本文進一步指出加強兩者聯(lián)合檢測對評估COPD合并營養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展具有較高預(yù)測價值，有助于為臨床醫(yī)師盡早采取干預(yù)措施，改善COPD患者的臨床預(yù)后提供依據(jù)。

鑒于本研究為回顧性研究且僅限于我院一家醫(yī)院，且樣本量僅有84例，故存在樣本量小、資料相對不全、研究偏倚等多種不足，COPD營養(yǎng)不良患者與炎癥反應(yīng)之間的因果關(guān)系及具體機制尚難定論，下一步需要更高質(zhì)量的大樣本量多中心的隨機對照研究進一步驗證。