王凈 胡春蘭 于慧智 李小杉 許波 黃東曉 胡春曉 陳靜瑜

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進(jìn)行性間質(zhì)性肺病，好發(fā)于中老年人，其特征為肺部不明原因的進(jìn)行性纖維化，最終繼發(fā)呼吸衰竭[1-4]。肺移植是目前唯一可以改善IPF 患者生存率的治療方式[5-6]。自2005年美國肺源分配評(píng)分（lung allocation score，LAS）實(shí)施以來，肺纖維化已成為美國肺移植最主要的原發(fā)病，占所有病種的一半以上[7]。中國器官移植發(fā)展報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，2021年在中國開展的775 例肺移植手術(shù)中，IPF 占35.2%，已成為中國肺移植最主要的原發(fā)病[8]。中國近年來肺移植手術(shù)數(shù)量不斷增長，但供肺的數(shù)量無法滿足肺移植手術(shù)的需求[9-12]。目前解決供肺問題的方案主要包括改進(jìn)器官分配策略（如LAS 系統(tǒng)）、使用體外肺灌注修復(fù)邊緣供肺以及使用來自擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的供肺等[13-16]。目前供者年齡對(duì)肺移植術(shù)后移植物存活率的影響尚存在爭(zhēng)議，供者年齡超過國際傳統(tǒng)納入范圍（＜50 歲）是否會(huì)對(duì)肺移植預(yù)后產(chǎn)生影響在各項(xiàng)研究中看法不一[13-18]，并且國內(nèi)外尚未有關(guān)于供者年齡與IPF 受者生存預(yù)后關(guān)系的研究。本研究通過回顧性分析接受肺移植手術(shù)的IPF 受者的臨床資料，探討供者年齡對(duì)IPF 患者肺移植術(shù)后短期生存結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院2017年1月至2021年4月期間進(jìn)行肺移植手術(shù)的284 例IPF 患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年IPF 診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）二次肺移植；（2）受者年齡＜18 歲；（3）重要隨訪資料缺失；（4）多器官聯(lián)合移植。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了二次移植5 例、受者年齡＜18 歲1 例、重要隨訪資料缺失43 例，最終納入235 例病例進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。供者資料來源于中國人體器官分配與共享計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，受者術(shù)前和手術(shù)臨床資料來源于本院電子病歷系統(tǒng)。

供者年齡40（29，48）歲，男180 例，女55 例。受者年齡61（54，66）歲，男196 例，女39 例。本研究遵循南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院科研倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：KS202069）。

1.2 研究內(nèi)容

收集供者基本信息，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、機(jī)械通氣時(shí)間、氧合指數(shù)、供肺冷缺血時(shí)間等；受者信息包括性別、年齡、BMI、術(shù)前高血壓病史、術(shù)前糖尿病史、術(shù)前LAS、術(shù)前氧合指數(shù)、術(shù)前血清肌酐、術(shù)前估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、術(shù)前肺動(dòng)脈收縮壓、術(shù)前肺動(dòng)脈平均壓、術(shù)前氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等，手術(shù)信息包括移植方式、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）轉(zhuǎn)流方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中液體出入情況等。

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為受者術(shù)后1年生存情況，次要結(jié)局指標(biāo)為受者術(shù)后30、90、180 d 生存情況。所有受者術(shù)后每3 個(gè)月于門診隨訪，隨訪時(shí)間截止至2022年5月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 和R 4.0.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布或嚴(yán)重偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示；計(jì)數(shù)資料以率表示。

將供者年齡和其他收集的協(xié)變量納入單因素Cox回歸模型，分析與IPF 患者肺移植術(shù)后1年生存率相關(guān)的變量（P＜0.1）。將供者年齡和協(xié)變量進(jìn)行等比例風(fēng)險(xiǎn)（proportional hazard，PH）判定，滿足PH 假定的變量納入多因素Cox 回歸模型，分別分析供者年齡與IPF 患者肺移植術(shù)后30、90、180 d 和1年生存率的關(guān)系；不滿足PH 假定的變量則改用含時(shí)間依存協(xié)變量的Cox 比例模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

在敏感性分析中，使用可視分箱的方法對(duì)供者年齡進(jìn)行如下分組：＜18 歲組（18 例），18～33 歲組（62 例），34～49 歲組（107 例），≥50 歲組（48 例），采用Kaplan-Meier 法繪制各組中受者術(shù)后30、90、180 d 和1年的生存曲線，同時(shí)使用log-rank 檢驗(yàn)比較各組間生存率。將分組后的供者年齡和協(xié)變量一起納入多因素Cox 回歸模型進(jìn)行分析，比較各供者年齡組受者術(shù)后30、90、180 d 和1年的生存率，并繪制森林圖。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPF 患者肺移植術(shù)后1年生存結(jié)局的單因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，供者年齡與IPF 患者肺移植術(shù)后1年病死率相關(guān)，供者年齡每增加1 歲，受者術(shù)后1年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加0.020 倍[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.020，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.005～1.036，P=0.009]。供者氧合指數(shù)，受者術(shù)前氧合指數(shù)、術(shù)前LAS、術(shù)前NT-proBNP、移植方式、術(shù)中ECMO 方式和術(shù)中輸血量與肺移植術(shù)后1年病死率存在相關(guān)性（均為P＜0.1，表1）。

表1 IPF 患者肺移植術(shù)后1年病死率的單因素Cox 回歸分析Table 1 Univariate Cox regression analysis of 1 year fatality after lung transplantation in patients with IPF

2.2 IPF 患者肺移植術(shù)后1年生存結(jié)局的多因素分析

將單因素分析中與肺移植術(shù)后1年病死率相關(guān)的因素作為協(xié)變量納入多因素Cox 回歸模型進(jìn)行校正，結(jié)果顯示供者年齡與IPF 患者肺移植術(shù)后1年、180 d、90 d 和30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性（均為P＞0.05，表2）。

表2 供者年齡與IPF 患者肺移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox 回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of donor age and risk of death after lung transplantation in patients with IPF

2.3 供者年齡與IPF 患者肺移植術(shù)后短期生存結(jié)局相關(guān)性的敏感性分析

根據(jù)可視分箱的方法將供者年齡分組后不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的生存曲線見圖1，log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示4組受者術(shù)后1年（χ2=6.076，P=0.108）、180 d（χ2=6.836，P=0.077）、90 d（χ2=6.597，P=0.086）、30 d（χ2=6.034，P=0.110）的病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 各組受者術(shù)后早期的生存曲線Figure 1 Early postoperative survival curves of recipients in each group

使用多因素Cox 回歸模型校正協(xié)變量后顯示，不同供者年齡組患者肺移植術(shù)后1年、180 d、90 d 和30 d 的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05，圖2）。

圖2 各組受者術(shù)后早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox 回歸分析Figure 2 Multivariate Cox regression analysis of risk of early postoperative death of recipients in each group

3 討論

隨著肺移植技術(shù)和管理水平的提高，我國肺移植手術(shù)數(shù)量近年來快速增長[20-22]。等待分配的受者數(shù)量與可供捐獻(xiàn)器官數(shù)量之間的不平衡性導(dǎo)致受者等待移植期間的病死率增加[23-25]。研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者在等待移植期間的病死率高于其他常見病種的患者[6]，所以在肺移植LAS 時(shí)代，IPF 受者的數(shù)量不斷增加[26-28]。但I(xiàn)PF 患者肺移植預(yù)后較差，其中位生存期為4.8年，術(shù)后1年和5年生存率分別為77.2%和48.5%，顯著低于囊性纖維化（8.9年）、慢性阻塞性肺疾?。?.6年）和α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥（6.7年）患者[29]。探究供者年齡增大是否影響受者生存預(yù)后對(duì)于迫切需要移植的IPF 患者至關(guān)重要。

本研究未發(fā)現(xiàn)供者年齡會(huì)影響IPF 患者肺移植的短期生存結(jié)局，這提示高齡供者可能并不會(huì)增加患者肺移植術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)。國際心肺移植學(xué)會(huì)現(xiàn)已不再建議任何特定的供者年齡上限[30]，同時(shí)越來越多的研究認(rèn)為供者年齡對(duì)肺移植術(shù)后生存結(jié)局并無影響[31]。Fischer 等[13]認(rèn)為，與年輕供者相比，供者年齡≥50 歲的肺移植受者術(shù)后短期和長期生存結(jié)局相似。同樣，Hayes 等[32]發(fā)現(xiàn)供者年齡＞50 歲并不會(huì)影響受者的生存。Sommer 等[33]研究發(fā)現(xiàn)供者年齡≥70 歲的肺移植術(shù)后36 個(gè)月的受者生存率與供者年齡＜70 歲差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在最近一項(xiàng)納入病例多達(dá)27 803 例的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在2005年至2019年期間，接受年齡＞60 歲供者供肺的受者生存率逐年顯著提高，以往的研究表明高齡供肺是影響肺移植受者生存率的重要危險(xiǎn)因素，但目前其對(duì)受者生存率的影響已顯著降低，這表明在供肺缺乏的特定情況下可以考慮接受高齡供肺[34]。

然而，Baldwin 等[35]在關(guān)于供者年齡對(duì)移植預(yù)后的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，供者年齡18～64 歲不會(huì)增加肺移植受者術(shù)后早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，但供者年齡＜18 歲和≥65 歲增加了肺移植術(shù)后早期死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，Bittle 等[16]研究表明，供者年齡55～64 歲的肺移植受者術(shù)后結(jié)局與標(biāo)準(zhǔn)供者（年齡＜55 歲）相似，但供者年齡≥65 歲的肺移植受者術(shù)后3年生存率顯著下降。本研究中，供者最大年齡為65 歲，并未涉及年齡＞65 歲供者的肺移植病例，所以將供者年齡對(duì)IPF患者肺移植短期預(yù)后并無影響的結(jié)論應(yīng)用于年齡＞65歲供者肺移植病例時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮，需綜合各方面因素來決定是否使用高齡供肺。但在目前供肺短缺的情況下，考慮增加合適的高齡供肺的使用以提高供肺利用率是解決供肺短缺的一個(gè)重要途徑，從而提高迫切需要進(jìn)行肺移植手術(shù)患者的生存率。

本研究的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30、90、180 d和1年供者年齡＜18 歲、18～33 歲組受者的生存均有優(yōu)于供者年齡34～49 歲、≥50 歲組的趨勢(shì)，并且隨著術(shù)后隨訪時(shí)間的延長而更加明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示在進(jìn)行肺移植手術(shù)的IPF 患者中接受年齡較小供者供肺可能會(huì)有較好的生存預(yù)后，對(duì)臨床有一定的參考價(jià)值，但是在基于目前的樣本量，年輕供肺和高齡供肺的生存預(yù)后并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要更大樣本量的研究對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究尚未觀察到供者年齡對(duì)IPF 患者肺移植術(shù)后短期生存結(jié)局具有顯著影響，綜合考慮供者機(jī)械通氣時(shí)間、氧合指數(shù)、感染等因素后，可考慮擴(kuò)大供者年齡范圍的探索研究。但本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，不同中心的具體情況可能有所不同，并且回顧性分析在收集病例數(shù)據(jù)時(shí)可能帶有主觀性，存在一些偏倚。因此，后期可以開展多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步探討供者年齡與肺移植預(yù)后的關(guān)聯(lián)。且本研究并無年齡＞65 歲以上供者的病例，所以對(duì)于供者年齡＞65 歲的患者肺移植預(yù)后情況有待更多的研究進(jìn)行分析。本研究為單病種病例，存在病種的局限性，對(duì)IPF 患者肺移植具有一定參考意義，但是使用本研究的結(jié)論去指導(dǎo)其他病種肺移植時(shí)需要謹(jǐn)慎。后期筆者團(tuán)隊(duì)將會(huì)對(duì)全病種進(jìn)行研究，以期驗(yàn)證IPF 和其他病種在供者年齡對(duì)肺移植生存結(jié)局影響方面的結(jié)果。