河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

胡博乾 郎曉猛 李培通 趙子齊△ 劉 悅 張藝凡 翟文靜 劉建平△△(石家莊 050011)

提要 目的：基于古今醫(yī)案云平臺(tái)探索國(guó)醫(yī)大師李佃貴治療結(jié)腸癌術(shù)后用藥規(guī)律。方法：于河北省中醫(yī)院門(mén)診收集2020年1月1日至2022年7月31日經(jīng)李教授治療的結(jié)腸癌術(shù)后患者處方。通過(guò)Excel 2021建立數(shù)據(jù)庫(kù)并導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.3.5)，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)行藥物頻次、藥物屬性、藥物聚類(lèi)、藥物關(guān)聯(lián)及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，探索李佃貴國(guó)醫(yī)大師治療結(jié)腸癌術(shù)后用藥規(guī)律。結(jié)果：共納入處方121首，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘得出高頻用藥為黃連、黃芩、半枝蓮、白花蛇舌草等，用藥以寒、溫性為主，味多苦、甘、辛，歸經(jīng)以脾、肝、胃為主。聚類(lèi)分析得到4組藥物，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心處方：黃芩、黃連、白花蛇舌草、半枝蓮、當(dāng)歸、白芍、苦參、檳榔、川芎、白術(shù)。結(jié)論：李教授主張以化濁解毒、宣瘀通絡(luò)治療結(jié)腸癌術(shù)后患者。

結(jié)腸癌是常見(jiàn)于消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，好發(fā)于盲腸至直腸全段，隨著電子結(jié)腸鏡的廣泛使用，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)[1]，然而結(jié)腸癌仍然是全球第三大癌癥，占全球癌癥發(fā)病率的10%[2]。外科手術(shù)是治療結(jié)腸癌的重要手段，但同時(shí)伴隨著復(fù)發(fā)率高[3]，癌因性疲乏，焦慮抑郁等不良心理情緒等[4]。中醫(yī)藥可改善結(jié)腸癌術(shù)后癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

李佃貴是河北省中醫(yī)院教授、第三屆國(guó)醫(yī)大師。李教授認(rèn)為本病病機(jī)是腸道腸絡(luò)瘀阻，氣血失于濡養(yǎng)，痰濕、瘀血與濁毒合而為病，當(dāng)以化濁解毒，宣瘀通絡(luò)為大法。本研究通過(guò)挖掘李教授臨床治療結(jié)腸癌術(shù)后的方藥，分析出治療結(jié)腸癌術(shù)后的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療結(jié)腸癌術(shù)后提供用藥思路與臨床依據(jù)[5]。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取2020年1月1日至2022年7月31日李教授于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門(mén)診治療結(jié)腸癌術(shù)后病案121例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有結(jié)腸癌病史且行結(jié)腸癌根治術(shù)；(2)為初診患者或復(fù)診患者；(3)采用中藥湯劑內(nèi)服治療且治療處方內(nèi)容記錄明確；(4)服藥后患者反映癥狀有明顯改善。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)中藥處方記錄內(nèi)容不完整；(2)處方內(nèi)容重復(fù)的，只保留初次的處方。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與規(guī)范化處理 在古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.3.5)WEB頁(yè)面下載Excel模板，根據(jù)納入與排除規(guī)則，由兩名錄入員分別進(jìn)行錄入，數(shù)據(jù)出現(xiàn)出入者，由第3人進(jìn)行核查。根據(jù)《中國(guó)藥典》[6]、《中醫(yī)藥大辭典》[7]、《中藥學(xué)》[8]等將納入的中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，如“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”，“川軍”統(tǒng)一為“大黃”，“阿膠珠”統(tǒng)一為“阿膠”等。

2 結(jié)果與分析

2.1 用藥頻次分析 總計(jì)納入處方121首，用藥頻次1 881次，涉及中藥139種，用藥頻次前10味的中藥為：黃連、黃芩、半枝蓮、白花蛇舌草、當(dāng)歸、白芍、檳榔、川芎、苦參、白術(shù)，詳見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次分析

2.2 結(jié)腸癌術(shù)后用藥功效分析 中藥功效分析共涉及10類(lèi)藥物，其中以清熱解毒、清熱燥濕、理氣最多，頻次分別為305、210、203，頻率為16.21%、11.16%、10.79%。詳見(jiàn)表2。

表2 用藥功效分析

2.3 結(jié)腸癌術(shù)后用藥藥性分析 中藥藥性分析共涉及7類(lèi)藥物，其中以寒、溫、微寒、平為主，頻率分別為31.90%、27.22%、14.35%、12.76%，詳見(jiàn)表3、圖1。

表3 用藥藥性分析

圖1 用藥藥性雷達(dá)圖

2.4 結(jié)腸癌術(shù)后用藥藥味分析 藥味分析包含10種藥物，其中以苦味為主，占46.84%，第二為甘味，占35.94%，第三為辛味，占34.93%，詳見(jiàn)圖2、表4。

表4 用藥藥味分析

2.5 結(jié)腸癌術(shù)后用藥歸經(jīng)分析 所用中藥歸經(jīng)共包括12種，其中主要為肝經(jīng)(965次，51.30%)，其次為脾經(jīng)(901次，47.90%)、胃經(jīng)(805次，42.80%)，詳見(jiàn)表5。

表5 用藥歸經(jīng)分析

2.6 藥物關(guān)聯(lián)分析 對(duì)121首處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)為置信度≥0.5，支持度≥0.5，提升度≥1.55，詳見(jiàn)表6。

表6 用藥關(guān)聯(lián)分析

2.7 藥物聚類(lèi)分析 對(duì)納入的121首處方進(jìn)行藥物層級(jí)聚類(lèi)分析，選擇藥物頻次前10位藥物進(jìn)行分析，距離類(lèi)型采用歐式距離，顯示方式選擇圓形豎向聚類(lèi)圖，將高頻藥物分為5類(lèi)，分別為黃連-黃芩、半枝蓮-白花蛇舌草、苦參-檳榔、白術(shù)-川芎、當(dāng)歸-白芍，詳見(jiàn)表7、圖3。

表7 聚類(lèi)分析分組

圖3 用藥聚類(lèi)分析圖

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過(guò)古今醫(yī)案云平臺(tái)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)納入的121首方劑實(shí)現(xiàn)中藥-中藥分析，設(shè)置邊權(quán)重>60，提取出李教授治療結(jié)腸癌術(shù)后的核心處方，共10味中藥分別為：黃芩、黃連、白花蛇舌草、半枝蓮、當(dāng)歸、白芍、苦參、檳榔、川芎、白術(shù)，見(jiàn)圖4。

圖4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討論

3.1 李佃貴教授對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后的中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn) 中醫(yī)學(xué)中并無(wú)結(jié)腸癌這一病名，從歷代中醫(yī)典籍中分析得出，本病屬于中醫(yī)學(xué)“大腸瘕”“腸蕈”范疇[9]。李教授認(rèn)為，結(jié)腸癌的發(fā)病除了水濕內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)等病機(jī)以外，濁毒的參與也是重要的因素。濁毒理論是李教授在過(guò)往中醫(yī)理論基礎(chǔ)上的發(fā)揚(yáng)和創(chuàng)新，此處的濁毒是指由濕濁、谷濁久蘊(yùn)化熱而成的一種黏膩穢濁之邪。葉天士指出“病初氣結(jié)在經(jīng)，病久則血傷入絡(luò)”。濁毒為病，日久能蘊(yùn)于腸腑、伏于經(jīng)絡(luò)，影響氣血循行，濁毒與濕、痰、瘀相互凝滯日久則化為癥瘕腫瘤[10]。結(jié)腸癌術(shù)后的患者雖已祛除局部的腫瘤，但濁毒內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)依然存在，周身氣血循行不暢的主要矛盾未得到解決。濁毒還具有“遺邪內(nèi)伏”的特點(diǎn)，待體內(nèi)正氣虛衰，濁毒會(huì)隨著氣血津液各處流竄，這便是結(jié)腸癌易復(fù)發(fā)的根本原因，更是李教授應(yīng)用化濁解毒，宣瘀通絡(luò)大法治療結(jié)腸癌術(shù)后的理論依據(jù)與實(shí)踐依據(jù)[11]。

3.2 基于數(shù)據(jù)挖掘得出的李佃貴教授治療結(jié)腸癌術(shù)后用藥規(guī)律 通過(guò)對(duì)已納入的121首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析可得用藥頻次超過(guò)50%的藥物共有9味，分別為黃連(77次，63.64%)、黃芩(71次，58.68%)、半枝蓮(70次，57.85%)、白花蛇舌草(70次，57.85%)、當(dāng)歸(69次，57.02%)、白芍(68次，56.20%)、檳榔(63次，52.07%)、川芎(62次，51.24%)、苦參(61次，50.41%)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃連的有效成分小檗堿通過(guò)抑制GRP78表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480細(xì)胞)凋亡起到抑制結(jié)腸癌浸潤(rùn)，降低結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的臨床效果[12]。黃連與黃芩為瀉心湯的重要配伍，兩藥相須為用，擅清中上焦火熱，共奏清熱燥濕之效，更能泄?jié)峤舛?，防止?jié)岫局傲魷c腑，預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)。半枝蓮-白花蛇舌草藥對(duì)是在癌癥治療中常用的具有清熱解毒功效的藥物，具有清熱抗癌、軟堅(jiān)散結(jié)的作用。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移體現(xiàn)了明顯的免疫逃逸特點(diǎn)，半枝蓮-白花蛇舌草藥對(duì)在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞免疫活性等方面發(fā)揮協(xié)同作用，不僅可以降低結(jié)腸癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，還對(duì)提升患者免疫力有積極作用[13]。當(dāng)歸、川芎、白芍，為四物湯經(jīng)典配伍，補(bǔ)血活血，治療營(yíng)血虛滯，既可以恢復(fù)濁毒內(nèi)蘊(yùn)耗傷的營(yíng)血，又可以化瘀通經(jīng)改善周身的氣血循環(huán)。藥理學(xué)研究顯示。苦參提取物：苦參堿和氧化苦參堿，具有誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)提高結(jié)腸癌術(shù)后患者免疫能力，誘導(dǎo)體內(nèi)殘留癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化具有重要作用[14]。

從中藥藥性分析結(jié)果來(lái)看，李教授所用藥物多為寒性，其次為溫性。結(jié)腸癌術(shù)后患者的體內(nèi)濁毒不能通過(guò)手術(shù)完全祛除，因此必須以清熱燥濕，化濁解毒的寒涼藥物為君遣方用藥，與此同時(shí)，考慮到患者體內(nèi)濁毒久羈、耗傷氣血，且患者經(jīng)過(guò)手術(shù)，正氣更加虧耗，李教授在投入寒性藥物的同時(shí)，佐以溫性藥物以固護(hù)脾胃，防止苦寒更傷正氣。所選用中藥多為苦味，其次為甘味、辛味。苦味能燥能泄，清熱燥濕以祛除濁毒化生之根；甘味入脾，最能補(bǔ)益，既可緩解患者術(shù)后虛勞癥狀，又可恢復(fù)濁毒耗傷之氣血；辛味能行能散，行氣活血，改善因濁毒阻絡(luò)導(dǎo)致的氣血循環(huán)障礙。用藥多歸于肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)，“肝為五臟之賊”，當(dāng)人體氣血循環(huán)失常，首先責(zé)之于肝臟。濁毒蘊(yùn)于腸腑，氣滯血瘀，化為癥瘕腫瘤，氣血運(yùn)行不暢的狀態(tài)并不會(huì)隨著腫瘤的摘除出現(xiàn)決定性改變，因此選用入肝經(jīng)的藥頗為重要。脾胃為中焦樞紐，生痰之源，是濕熱、濁毒化生的根源，因此清熱燥濕、健運(yùn)脾胃是緩解結(jié)腸癌術(shù)后癥狀，預(yù)防結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的重點(diǎn)。從中藥功效分析發(fā)現(xiàn)，以清熱解毒、清熱燥濕、理氣、活血化瘀的藥物居多，由此可見(jiàn)李教授采用泄?jié)峤舛?，宣瘀通絡(luò)為大法治療本病。濁毒病邪同時(shí)具有濁邪重濁、黏滯、穢濁和毒邪燔灼、傳變迅速、易傷血絡(luò)、易耗津液的特點(diǎn)，治療當(dāng)用苦寒藥物以燥濕，水濕祛則濁毒之邪無(wú)以憑依，同時(shí)重用清熱解毒藥物，熱毒得清則濁毒病邪失其迅猛之性，患者并且趨于平緩[15]。本病患者患病日久，濁毒多深聚血絡(luò)，影響經(jīng)絡(luò)氣血循環(huán)，久之則四肢百骸失于濡養(yǎng)，急當(dāng)重用大劑行氣活血藥物以調(diào)暢氣血。

中藥關(guān)聯(lián)分析顯示，多以黃連、黃芩、白花蛇舌草、當(dāng)歸、白芍、川芎為主。用藥聚類(lèi)分析將藥物分為4類(lèi)，第1類(lèi)藥物用于清熱燥濕，濕熱得祛，濁毒病邪無(wú)從依附，脾胃自然健運(yùn)；第2類(lèi)與第4類(lèi)藥物補(bǔ)血活血同時(shí)固護(hù)脾胃，第3類(lèi)藥物泄?jié)峤舛?、清熱抑癌，既除濁毒病機(jī)之根，又防濁毒留滯腫瘤復(fù)發(fā)。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提取出核心處方為芍藥湯加減，共包括10味中藥，分別為黃芩、黃連、白花蛇舌草、半枝蓮、當(dāng)歸、白芍、苦參、檳榔、川芎、白術(shù)。芍藥湯出自《素問(wèn)病機(jī)氣宜保命集》，功擅清熱祛濕、解毒止痢，常用以治療濕熱痢疾，藥理學(xué)研究證實(shí)，芍藥湯復(fù)方及其內(nèi)部單體有效成分可以防治腸道內(nèi)慢性炎癥減緩或阻斷其炎-癌轉(zhuǎn)變過(guò)程，明顯延長(zhǎng)結(jié)腸癌模型小鼠生存時(shí)間，減少其腸道內(nèi)腫瘤數(shù)量[16]。在芍藥湯原方基礎(chǔ)上增加了清熱泄?jié)?、活血化瘀、健脾燥濕的藥物，體現(xiàn)了泄?jié)峤舛?、宣瘀通絡(luò)兼顧脾胃的治療大法。

4 結(jié)論

本研究利用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)李佃貴教授門(mén)診病歷進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過(guò)對(duì)處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出其用藥規(guī)律。李教授認(rèn)為結(jié)腸癌術(shù)后患者具有濁毒久羈、氣血虛滯的病理特點(diǎn)，治療當(dāng)以泄?jié)峤舛?、宣瘀通絡(luò)為大法，應(yīng)用苦寒清熱藥物，防止?jié)岫玖魷斐赡[瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)用活血化瘀藥物宣瘀通絡(luò)，改善因濁毒阻絡(luò)導(dǎo)致的氣血運(yùn)行障礙。對(duì)臨床治療結(jié)腸癌術(shù)后患者具有一定的指導(dǎo)作用。