河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

何青敏 于文霞 王 猛 蘇秀海 姚 彬 楊 越(滄州 061013)

提要 目的：探討三黃血竭方外敷治療糖尿病足濕熱毒盛證的療效及對感染創(chuàng)面的影響。方法：將120例糖尿病足濕熱毒盛證患者隨機(jī)分為對照組與治療組2組，每組60例，全部患者給予基礎(chǔ)治療，對照組56例患者(脫落4例)給予乳酸依沙吖啶外敷治療，治療組57例患者(脫落3例)給予三黃血竭方膏劑外敷治療。對比2組治療4 w的中醫(yī)療效及創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽的主癥評分變化；對比2組的創(chuàng)面面積、創(chuàng)面深度、創(chuàng)面愈合率；測量C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)并進(jìn)行組間比較。結(jié)果：患者在治療4 w后，治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后2組患者的創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽評分低于治療前(P<0.05)；治療后治療組的創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組治療后的創(chuàng)面面積、創(chuàng)面深度顯著降低，且治療組較對照組更低(P<0.05)；治療組的創(chuàng)面愈合率明顯高于對照組(P<0.05)；2組治療后的CRP、TNF-α、IL-1顯著低于治療前(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：三黃血竭方外敷輔助治療糖尿病足濕熱毒盛證的療效確切，能降低炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合。

糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨著糖尿病的發(fā)病率逐年上升，糖尿病足的發(fā)病率也逐年增長，不僅危及患者身體健康，還增加社會的負(fù)擔(dān)[1]。臨床對糖尿病足以抗感染、壞死，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)為主[2]。糖尿病足歸屬中醫(yī)“消渴病脫疽”范疇，當(dāng)代各家醫(yī)學(xué)流派根據(jù)對糖尿病足病因病機(jī)的理解角度不同，形成了彼此區(qū)分又具聯(lián)系的辨證分型體系。楊博華等[3]將糖尿病足病分為2個證型，即氣虛血瘀及毒熱蘊(yùn)結(jié)型：氣虛血瘀型多為發(fā)病早期或者久病轉(zhuǎn)歸時；毒熱蘊(yùn)結(jié)型則是因毒邪漸盛互相轉(zhuǎn)化，郁久而化熱，導(dǎo)致熱盛肉腐造成肢體潰瘍壞死。張庚揚(yáng)等[4]將糖尿病足病歸為3個證型：氣陰兩虛型，臨床主要表現(xiàn)為劇痛，瘡周膿液臭穢，全身癥狀嚴(yán)重；濕熱毒盛型，臨床主要表現(xiàn)為患肢嚴(yán)重腫脹，顏色紫紅，潰瘍面積迅速蔓延；氣血兩虛型，臨床主要表現(xiàn)為皮膚干燥，瘡口不斂。近年來，課題組在多年診治糖尿病足經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下，根據(jù)多篇經(jīng)典典籍，以清熱解毒、消腫散結(jié)、散瘀止痛為主要原則，運(yùn)用三黃血竭方制成膏劑，對糖尿病足的創(chuàng)面采用外敷治療，探討對糖尿病足感染創(chuàng)面及血清相關(guān)炎性因子的影響，進(jìn)一步分析其作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021年3月至2022年10月在我院就診的120例糖尿病足濕熱毒盛證患者，參考隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組與治療組2組，每組60例。(1)對照組共脫落4例(2例出現(xiàn)病情加重，1例未完成本方案所規(guī)定的療程，1例無法判斷療效)，剩余56例患者中女23例，男33例；年齡42～78歲，平均(55.38±7.90)歲；糖尿病病程4～20年，平均(12.04±3.17)年，糖尿病足病程4～38 d，平均(20.17±4.89) d；Wagner分級為2級18例、3級22例、4級16例。(2)治療組共脫落3例(1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療，1例患者不愿繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，1例因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期)，剩余57例患者中女21例，男36例；年齡43～76歲，平均(55.12±7.54)歲；糖尿病病程4～19年，平均(12.36±3.35)年，糖尿病足病程5～36 d，平均(20.01±4.73)d；Wagner分級為2級20例、3級23例、4級14例。2組的一般資料及治療前各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國2型糖尿病防治指南》中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，典型糖尿病癥狀，空腹血糖不低于7 mmol/L，或糖化血紅蛋白不低于6.5%，或餐后2 h血糖不低于11.1 mmol/L。(2)滿足2020版《糖尿病足診治指南》中的糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，肢體出現(xiàn)血管病變，或神經(jīng)病變，或感染；肢體出現(xiàn)干性壞疽或濕性壞疽，靜息時踝/臂血壓指數(shù)比<0.9，超聲檢查有肢體血管狹窄，血管造影證實(shí)有血管腔阻塞或狹窄。(3)滿足濕熱毒盛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，主癥：①患足創(chuàng)面膿腐稠厚、臭穢、量多；②紅腫；③足趾壞疽、潰爛，向四周擴(kuò)散。次癥：①劇烈疼痛；②口渴煩躁、便秘溲赤；③肌腱呈敗絮樣，灰白、腫脹。舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。判斷標(biāo)準(zhǔn)：濕熱毒盛證需滿足全部主癥及2項(xiàng)次癥加舌脈象。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)同時滿足西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)和濕熱毒盛證的標(biāo)準(zhǔn)；(2)創(chuàng)面無死腔及引流不暢情況；(3)獲得患者簽訂的知情同意書；(4)糖尿病足Wagner分級為2～4級。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(2)其他原因引起的足潰瘍和壞死；(3)合并使用同類外用中藥的患者；(4)合并惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病或預(yù)期生存期較短的患者；(5)精神障礙或認(rèn)知異常者；(6)酒精、藥物濫用；(7)未穩(wěn)定控制的精神疾病者；(8)過敏體質(zhì)，或已知對本藥成分過敏者；(9)孕婦或準(zhǔn)備懷孕的婦女，哺乳期婦女；(10)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)；(11)伴有其他糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥；(12)其他部位伴有急慢性感染。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)未完成全部療程；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；(3)出現(xiàn)其他病癥影響療效判定；(4)主動要求退出；(5)未依從設(shè)計方案規(guī)定，無法判斷療效者。

1.6 治療方法 所有患者全部進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括健康教育、血糖控制、抗炎、調(diào)脂、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)等，全部患者每日在完成清創(chuàng)治療后，常規(guī)每日換藥1次。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖在4.4～7.0 mmol/L，非空腹下不大于10 mmol/L。

1.6.1 對照組：每日清潔換藥，0.1%乳酸依沙吖啶溶液(廣東恒健制藥有限公司生產(chǎn)，50 mL/瓶，生產(chǎn)批號：20210108、20220107、20220312)紗布外敷，覆蓋面積超過創(chuàng)面面積50%，無菌敷料包扎，治療4 w。

1.6.2 治療組：每日清潔換藥，外敷三黃血竭方膏劑。三黃血竭方由黃連、黃柏、大黃、血竭、紫草、蒼術(shù)、川牛膝、赤芍按照5∶5∶5∶2∶5∶2∶2∶5的比例配制，研磨成粉過120目篩，在120 ℃下對藥粉進(jìn)行高溫消毒，充分混合藥粉，以藥粉∶醫(yī)用凡士林=1∶3的比例進(jìn)行混合調(diào)制成膏劑，將藥膏敷于創(chuàng)面，覆蓋厚度為 0.5～1 mm，覆蓋面積超過創(chuàng)面面積50%，無菌敷料包扎，治療4 w。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分：對濕熱毒盛證進(jìn)行評分量化[7]，對糖尿病足治療前后主癥(創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽)進(jìn)行評分，以無、輕、中、重分別評為0、2、4、6分。療效分為(1)臨床痊愈：癥狀全部消失，主癥積分減少≥95%；(2)顯效：癥狀顯著好轉(zhuǎn)，主癥積分減少≥70%；(3)好轉(zhuǎn)：癥狀好轉(zhuǎn)，主癥積分減少≥30%；(4)無效：癥狀無改變，主癥積分減少<30%或病情加重。有效率=(臨床痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7.2 創(chuàng)面恢復(fù)情況：于治療前(就診時)和治療4 w后的第2 d(治療后)，采用數(shù)碼照相結(jié)合 Image J 醫(yī)學(xué)圖像分析軟件法計算創(chuàng)面表面積：創(chuàng)面表面積=潰瘍表面輪廓的像素平方值/1 cm2面積的像素平方值；創(chuàng)面愈合率=(治療前-治療后)/治療前創(chuàng)面面積×100%。由具有5年以上糖尿病相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師運(yùn)用無菌鑷子置于創(chuàng)面的最深處，在鑷子上標(biāo)記位置，使用標(biāo)尺測量鑷子尖到標(biāo)記處的距離，至少選取3個位置進(jìn)行測量，以距離最大處最為最終數(shù)據(jù)。

1.7.3 血清炎癥指標(biāo)：患者于治療前(就診時)和治療4 w后的第2 d(治療后)，空腹時進(jìn)行外周血標(biāo)本采集，在化學(xué)發(fā)光檢測儀(博科BKI2200型)上進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)：應(yīng)用全量程C-反應(yīng)蛋白測定試劑盒(京械注準(zhǔn)20142400026)，膠乳免疫比濁法測定。腫瘤壞死因子α(TNF-α)：應(yīng)用英國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，腫瘤壞死因子α測定試劑盒(國械注進(jìn)20162401126)，化學(xué)發(fā)光法測定。白介素1(IL-1)：應(yīng)用英國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，白介素-1測定試劑盒(國械注進(jìn)20192401704)，化學(xué)發(fā)光法測定。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效情況比較 治療組有效率94.74%，明顯高于對照組的82.14%(P<0.05)。詳見表1。

2.2 2組患者主癥評分情況比較 治療后2組患者的創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽評分低于治療前(P<0.05)；治療后治療組的創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽評分低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表1 2組糖尿病足濕熱毒盛證患者的臨床療效情況 (例)

表2 2組糖尿病足濕熱毒盛證患者的主癥評分情況比較 分)

2.3 2組患者創(chuàng)面恢復(fù)情況比較 2組糖尿病足濕熱毒盛證患者治療后的創(chuàng)面面積、創(chuàng)面深度顯著降低，且治療組較對照組更低(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組患者治療前后的創(chuàng)面面積、 創(chuàng)面深度情況比較

2.4 2組患者治療后的創(chuàng)面愈合率情況比較 治療后治療組患者的創(chuàng)面愈合率較對照組高，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組患者的創(chuàng)面愈合率情況比較

2.5 2組患者治療前后的血清炎癥因子情況比較 2組患者治療后的CRP、TNF-α、IL-1均顯著低于治療前，且治療組較對照組更低(P<0.05)。詳見表5。

表5 2組糖尿病足濕熱毒盛證患者的CRP、TNF-α、IL-1比較

3 討論

在我國，糖尿病足發(fā)病率為8.1%，年截肢(趾)率5.1%，年病死率為14.4%，糖尿病足已成為世界性的一大難題[8]。中醫(yī)中藥在糖尿病足的臨床療效越來越受到臨床廣大醫(yī)患的關(guān)注[9]。目前消渴病脫疽的診治已形成外治法的專家共識，外治法操作復(fù)雜，被廣泛應(yīng)用糖尿病足臨床的中醫(yī)外治法包括：熏洗、外敷、針灸、箍圍法、足浴等[10]。中藥外敷治療糖尿病足療效顯著，近年來已有諸多研究證實(shí)，如馬正[11]對60例糖尿病足患者在常規(guī)換藥基礎(chǔ)上加用中藥外敷，結(jié)果每個觀察周期該組足潰瘍愈合例數(shù)均高于常規(guī)換藥治療組。邱建柱等[12]對103 例糖尿病足患者在潰瘍處外敷芷黃十味生肌膏，治療后總有效率高達(dá)84.47%，說明了中藥外敷的療效確切。

筆者認(rèn)為消渴病脫疽大部分屬于濕熱毒盛證，患者肌體不僅存在陰虛、氣虛，還存在瘀血、濕熱，這些病理因素相關(guān)作用相互影響[13]。消渴病患者日久必氣陰兩虛，陰虛內(nèi)熱，燥熱偏盛；加之嗜食肥甘厚味、飲食不節(jié)，進(jìn)一步損傷脾胃，脾失運(yùn)化，痰濕內(nèi)盛，阻塞氣機(jī)，導(dǎo)致氣滯血瘀；濕熱黏滯趨下，傷及足部，導(dǎo)致患足腫脹、疼痛、潰瘍、化膿；濕熱、瘀血進(jìn)一步損傷脈絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，瘀阻脈道，停留日久而生熱；足部營衛(wèi)不固，外邪伺機(jī)侵入，造成肉腐、壞疽、肌爛；熱毒不清擴(kuò)散全身，甚至深入骨質(zhì)，危及生命[14]。故中醫(yī)治療當(dāng)以清熱、解毒、燥濕為主要原則。本文選用自擬三黃血竭方治療，方中以黃柏、黃連、大黃三黃用作君藥，能清熱逐瘀、解毒泄下；血竭用作臣藥，能活血祛瘀、生肌斂瘡、止痛；其余藥用作佐使藥，赤芍、紫草能涼血祛瘀，蒼術(shù)能燥濕通痹、消腫止痛，川牛膝能引血下行、通經(jīng)逐瘀，促使藥力直達(dá)病所。全方合用，共同發(fā)揮清熱燥濕、活血祛瘀、解毒止痛、潰癰散結(jié)、斂瘡生肌的作用。筆者運(yùn)用外敷的治療手段，不僅對患處發(fā)揮保護(hù)、潤滑的作用，還能促進(jìn)皮膚對藥物吸收，提高局部藥物濃度，使用藥物直達(dá)病所，迅速發(fā)揮療效。

本研究結(jié)果顯示，運(yùn)用三黃血竭方膏劑外敷治療的患者總有效率高達(dá)94.74 %，明顯高于依沙吖啶外敷治療的82.14 %，并且三黃血竭方膏劑外敷治療的患者創(chuàng)面膿腐、紅腫、足趾壞疽評分、創(chuàng)面面積、創(chuàng)面深度降低程度更高，創(chuàng)面愈合率也更好。結(jié)果提示，三黃血竭方外敷輔助治療糖尿病足濕熱毒盛證的療效確切，能進(jìn)一步促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合，減輕臨床癥狀。有效控制炎癥反應(yīng)，減輕糖尿病足局部感染是治療糖尿病足的有效途徑。IL-1參與各種炎癥現(xiàn)象及新陳代謝和細(xì)胞修復(fù)，作為內(nèi)分泌激素，可以激發(fā)全身的炎癥反應(yīng)，使肌體表現(xiàn)為應(yīng)激狀態(tài)，對免疫系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用，與創(chuàng)傷修復(fù)密切相關(guān)[15]。TNF-α是糖尿病足重要的炎癥遞質(zhì)，可加重糖尿病足組織炎性損傷[16]。CRP是一種糖尿病足急性時相蛋白，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等分泌多種炎性介質(zhì)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的CRP、TNF-α、IL-1低于對照組。結(jié)果表明，與乳酸依沙吖啶外敷治療相比，三黃血竭方外敷治療能進(jìn)一步減輕糖尿病足感染創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，不僅可降低創(chuàng)面皮膚的炎性損傷，還能進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)面的組織修復(fù)，此可能是其發(fā)揮療效的作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究探討。