李慧娟 寶文萍 劉德敏 蔣玲雪 田春同 魏丹霞 李進(jìn)波

摘要： ?目的 ?觀察桂苓四子湯聯(lián)合降尿酸治療對(duì)陽(yáng)虛濕阻型痛風(fēng)性腎病患者的臨床癥狀及觀察指標(biāo)的影響，明確其臨床療效及安全性，為經(jīng)驗(yàn)方的開(kāi)發(fā)提供一定依據(jù)，傳承與發(fā)展中醫(yī)藥從“津液代謝”辨治痛風(fēng)性腎病的優(yōu)勢(shì)。 方法 ?選擇西醫(yī)診斷符合痛風(fēng)性腎病、中醫(yī)證屬“陽(yáng)虛濕阻”的68例患者，隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組各34例。對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用桂苓四子湯顆粒，觀察并記錄治療前后所有患者的中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、疾病療效等療效指標(biāo)，以及血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白（mAlb）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 ?兩種治療方式均可明顯降低患者SUA、SCr、BUN并提高eGFR（ P <0.01），組間對(duì)比，觀察組降低SUA、改善腎小球?yàn)V過(guò)率的效果優(yōu)于對(duì)照組（ P <0.05），但觀察組降低mAlb效果與對(duì)照組無(wú)明顯差異（ P >0.05）。 結(jié)論 ?桂苓四子湯可溫化肺脾腎三臟，通利三焦，協(xié)調(diào)津液代謝，祛濕通絡(luò)論，配合降尿酸治療能明顯改善李陽(yáng)虛濕阻型痛風(fēng)性腎病患者臨床癥狀和腎功能，值得臨床推廣應(yīng)用及進(jìn)一步深入探索。

關(guān)鍵詞： ?津液代謝；桂苓四子湯；痛風(fēng)性腎?。魂?yáng)虛濕阻；臨床研究

中圖分類號(hào) ：R692 ???文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B ???文章編號(hào) ：1007-2349（2023）08-0056-05

痛風(fēng)性腎?。╣outy nephropathy，GN），也稱為慢性尿酸性腎病，在長(zhǎng)期高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）狀態(tài)下，血尿酸（uric acid，UA）以尿酸鹽晶體形式析出，侵犯關(guān)節(jié)滑膜囊、關(guān)節(jié)軟骨、骨骺、腎臟等部位，通過(guò)損傷血管內(nèi)膜、 誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生、引起炎癥反應(yīng)等，造成腎間質(zhì)微炎癥、腎間質(zhì)纖維化等病理?yè)p害。痛風(fēng)性腎病起病隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)己經(jīng)進(jìn)入腎功能衰竭期。導(dǎo)師魏丹霞教授根據(jù)多年臨床數(shù)經(jīng)驗(yàn)，將本病歸屬于“腎濁”范疇，認(rèn)為其基本病機(jī)為陽(yáng)虛不化，津液失調(diào)，濕濁內(nèi)生，痰毒瘀濁阻滯經(jīng)絡(luò)；肺、脾、腎三臟陽(yáng)虛不化，津液代謝失調(diào)，濕濁內(nèi)生，久則生瘀，痰毒瘀濁互結(jié)，阻滯腎絡(luò)，并隨氣機(jī)升降內(nèi)達(dá)臟腑，外至經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，纏綿難愈，變化多端 ?［1］，故魏教授臨床多從溫化肺脾腎三臟，通利三焦，協(xié)調(diào)津液代謝，祛濕通絡(luò)論治該病。本文采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討桂苓四子湯聯(lián)合非布司他治療GN的臨床療效，旨在為臨床治療GN提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年7月—2022年8月在云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院專家門(mén)診符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)排除與篩查且自愿受試簽署知情同意書(shū)的患者共72例。入組患者采用完全隨機(jī)原則分為觀察組和對(duì)照組，脫落剔除4例，有效病例 68例，觀察組34例，對(duì)照組34例，均為男性，對(duì)照組患者，年齡20歲～62歲，平均37.79±2.17歲；病程0.5～30年，平均（7.05±1.28）年；觀察組患者，年齡22歲～60歲，平均（39.76±1.78）歲；病程0.5～28年，平均（7.32±1.167）年；所有受試者在開(kāi)始接受治療前的基本情況包括性別、年齡、病程、中醫(yī)證候總積分等情況比較均無(wú)明顯差異， P >0.05，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》 ?［2］標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高尿酸血癥：正常飲食，非同日兩次空腹血尿酸水平男性或絕經(jīng)期女性>420umol/L（7mg/dl），非絕經(jīng)期女 性>360umol/L（6mg/dl），伴或不伴痛風(fēng)，同時(shí)至少具有以下1項(xiàng)腎損害：（1）泌尿系結(jié)石。（2）腎功能指標(biāo)異常。（3）尿常規(guī)指標(biāo)異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 痛風(fēng)性腎病的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中醫(yī)腎臟病學(xué)》 ?［3］高尿酸血癥腎病陽(yáng)虛濕阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主癥：面色無(wú)華或晦暗；顏面或下肢浮腫；倦怠乏力、肢體困重；腰膝酸軟；食少納呆。（2）次癥：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；畏寒怕冷；夜尿頻多；惡心、嘔逆；腹脹；便溏；口中粘膩；舌胖大，邊有齒痕，苔白膩；脈濡緩 主癥 1 項(xiàng)，或兼有 2 項(xiàng)次癥予以診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合痛風(fēng)性腎病中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）未同時(shí)接受其他類型的臨床試驗(yàn)。（3）18-65 歲，男女不限。（4）未服用其他其他降尿酸藥物或中藥，或停藥1月以上。（5）對(duì)研究藥物無(wú)過(guò)敏。（6）自愿受試并簽署知情同意書(shū)

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。（2）處于備孕期、妊娠期、哺乳喂養(yǎng)期的女性患者或者備孕的男性患者。（3）急性痛風(fēng)發(fā)作者。（4）合并嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病者。

1.5 終止和脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）違反研究方案、失訪或未按時(shí)復(fù)診者。（2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)。（3）患者要求退出研究。（4）突發(fā)其他疾病需要額外治療。

1.6 治療方法 2組患者均予常規(guī)基礎(chǔ)治療、運(yùn)動(dòng)、飲食控制。對(duì)照組予口服非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)H20130081），規(guī)格：40mg，用法用量：初始劑量40mg/次1次/日。觀察組在采用西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加桂苓四子湯——桂枝10 g，茯苓15 g，土茯苓15 g，炒白術(shù)15 g，山茱萸15 g，荔枝核15 g，萊菔子15 g，紫蘇子15 g，王不留行15 g。顆粒劑（康美藥業(yè)），每日1劑，每劑3小袋，每次1袋，顆粒劑配150 mL溫水沖服，于早中晚餐后1小時(shí)各1次。療程：4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般情況 包括性別、年齡、血壓、病程、用藥情況等。

1.7.2 觀測(cè)指標(biāo) （1）中醫(yī)證候量化積分：參考2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化品定標(biāo)準(zhǔn)擬定 ?［4］，包括主癥（面色無(wú)華或晦暗；顏面或下肢浮腫；倦怠乏力、肢體困重；腰膝酸軟；食少納呆）、次癥（關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；畏寒怕冷；夜尿頻多；惡心、嘔逆；腹脹；便溏；口中黏膩；舌胖大，邊有齒痕，苔白膩；脈濡緩）等癥狀。中醫(yī)癥狀積分于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天分別記錄1次，主癥積分為0分（無(wú)癥狀）、2分（輕度）、4（中度）、6分（重度）；，次癥積分為0分（無(wú)癥狀）、1分（輕度）、2（中度）、3分（重度）；分值越高代表中醫(yī)證候情況越嚴(yán)重。（2）臨床指標(biāo)觀察項(xiàng)目：分別于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天，檢查所有患者（空腹）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR、臨床癥狀及舌、脈變化。

1.7.3 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) T、P、R、BP、WBC、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、ALB、TBIL、PT、心電圖，分別于入組第一天及結(jié)束觀察后第一天（空腹）檢查。

1.7.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.4.1 疾病臨床療效 ?［5］ （1）臨床控制：臨床主要癥狀和體征消失，mAlb及腎功能均恢復(fù)正常。（2）顯效：臨床癥狀和體征消失，UA水平降低>20％，SCr/BUN 正?；蛳陆?50%，尿蛋白/尿潛血減少2+（或）mAlb減少40%。（3）有效：主要癥狀減輕，UA水平降低10～20％，SCr/BUN 正?；蛳陆?0～50%，尿蛋白/尿潛血減少1+（或）mAlb減少<40%。（4）無(wú)效：主要癥狀無(wú)改善或加重，UA水平無(wú)明顯變化，SCr/BUN<下降20%或上升，尿蛋白/尿潛血不變或增加（或）mAlb無(wú)改善或加重。

1.7.4.2 中醫(yī)療效 ?［11］ （1）臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。（2）顯效：癥狀、體征較前明顯改善，證候積分減少≥70%。（3）有效：癥狀、體征較前均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。（4）無(wú)效：癥狀、體征較前均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

注：證候療效率＝（治療前總積分一治療后總積分）/治療前總積分×100%

觀察患者治療后臨床癥狀和體征的變化情況，計(jì)算其治療后總有效率，總有效率＝（臨床控制＋顯 效＋有效）例數(shù)/總病例數(shù)×100％。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究觀察結(jié)束后，將上述所有受試者試驗(yàn)研究所得數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel表中，進(jìn)行分類整理計(jì)算。將所得數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表導(dǎo)入統(tǒng)計(jì)軟件SPSS26.0中，統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)、兩樣本 t 檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。以 P <0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P <0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者疾病臨床療效比較 治療后，觀察組組總有效率為97.06%（33/34），對(duì)照組為88.24%（30/34），組間比較，差異有顯著性（ P <0.05），桂苓四子湯治療陽(yáng)虛濕阻型痛風(fēng)性腎病的療效優(yōu)于單純使用非布司他（ P <0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 經(jīng)治療后，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率為97.05%（33/34），對(duì)照組中醫(yī)證候療效總有效率為73.52%（25/34），觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（ P <0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者中醫(yī)證候總積分情況比較 治療前，2組患者中醫(yī)證候總積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P >0.05）；治療后，2組患者的癥狀及體征評(píng)分均有所降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），但觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療前后SUA、SCr、BUN、mAlb、GFR水平情況 2組患者治療前 SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平比較，差異無(wú)顯著性（ P >0.05），具有可比性。治療后2組患者SUA、BUN、SCr、eGFR、mAlb水平明顯降低，且觀察組SUA、BUN、SCr、eGFR降低水平優(yōu)于對(duì)照組，在降低mAlb水平方面，2組無(wú)明顯差異。見(jiàn)表4～表6。

2.5 安全性評(píng)價(jià)情況 在本次研究過(guò)程中，所有受試者均未發(fā)生不良反應(yīng)及不良事件，治療前后各項(xiàng)安全性指標(biāo)值無(wú)明顯差異。

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，我國(guó)成年人的總體高尿酸血癥患病率已從2009-2010年的8.4%上升到2015-2017年的17.7% ?［6］，24%以上高尿酸血癥患者可以發(fā)展為痛風(fēng)性腎病 ?［7-8］。目前臨床主要通過(guò)應(yīng)用抑制尿酸生成（即黃嘌呤氧化酶抑制劑，XOis）或促進(jìn)尿酸排泄的藥物，降低血尿酸水平，從而達(dá)到改善、延緩腎功能進(jìn)展的目的。但有研究表明沒(méi)有足夠的證據(jù)支持臨別嘌呤醇 ?［9-10］、非布司他 ?［11］、苯溴馬隆 ?［12］對(duì)高尿酸血癥CKD患者的腎保護(hù)作用，并且由于非布司他在肝臟中代謝后的非活性物質(zhì)部分通過(guò)腎臟排泄，目前對(duì)于重度腎功能不全或重度肝功能不全的患者并不建議應(yīng)用非布司他。

《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》言：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)入道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，飲食水谷受納于胃，由脾運(yùn)化、吸收、布散飲食水谷中的精微物質(zhì)，再上輸于肺，在肺宣降作用下，布散全身；同時(shí)全身水液經(jīng)肺之肅降下輸于腎，“腎者水藏，主津液”，水液經(jīng)腎臟蒸騰氣化，清者重新上升于肺布散全身，濁者下輸膀胱排出體外。三焦為人體水液運(yùn)行的通道，如《素問(wèn)·靈 蘭秘典論篇》所云：“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，而水液的運(yùn)行依靠氣的推動(dòng)，《難經(jīng)·三十八難》指出三焦“有原氣之別焉，主持諸氣”，故三焦為人體津液、氣機(jī)運(yùn)行的通道，肺通調(diào)水道，全身津液經(jīng)三焦出于肺，亦經(jīng)三焦回歸于肺?！瓣?yáng)在外，陰之使也”，臟腑的外在功能主要由臟腑陽(yáng)氣行使，肺、脾、腎三臟陽(yáng)氣主司津液的轉(zhuǎn)化、分布、排泄等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，脾之運(yùn)化為人體津液之源，腎之氣化主管津液排泄，三焦為津液、氣機(jī)運(yùn)行的通道，而脾之散精、腎之蒸化、肺之宣發(fā)肅降共同參與津液運(yùn)行、布散。綜上，肺、脾、腎陽(yáng)氣推動(dòng)著津液在三焦通路中運(yùn)行，而當(dāng)三臟陽(yáng)氣不足時(shí)，必然導(dǎo)致水液代謝障礙，化生痰飲之邪，痰飲為有形之邪本易阻滯氣機(jī)升降，加之陽(yáng)氣本虛，氣行更加不暢，氣為血之帥，氣不行則生瘀，痰瘀交阻，久則影響人體臟腑功能，兩虛相得，陽(yáng)虛愈重，痰毒瘀濁互結(jié)愈重，變生諸癥：痰濕瘀濁，阻滯關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，郁而生熱，不通則痛，則周身關(guān)節(jié)紅腫熱痛，濕性趨下，尤以下肢為甚；留著腎府，阻滯氣機(jī)，不通則痛，發(fā)為腰痛；痰瘀內(nèi)滯，釀生內(nèi)熱，熱灼膀胱津液，尿中雜質(zhì)結(jié)為砂石，則為石淋；熱灼腎絡(luò)，血溢脈外，發(fā)為血淋；腎氣虧虛，封藏失職，精關(guān)不固，精微外溢發(fā)為膏淋尿濁……。

痛風(fēng)性腎病本在陽(yáng)虛不化，標(biāo)在痰毒瘀濁互結(jié)，故治療當(dāng)以溫陽(yáng)為本，重在肺、脾、腎三臟，導(dǎo)師取《傷寒論》“五苓散”之意，擬桂苓四子湯達(dá)健脾利濕，溫陽(yáng)化氣以行水之功。桂苓四子湯中辛溫之桂枝，善溫化通經(jīng)，使水濕痰飲動(dòng)而不淤、濁邪出而有道，還擅助陽(yáng)化氣，可溫扶脾腎陽(yáng)、逐寒邪，以助膀胱氣化，而行水濕、走濁毒，是為君藥。性辛溫之紫蘇子走上焦，入肺、大腸經(jīng)，《本草匯》言：“蘇子，散氣甚捷，最能清利上下諸氣……除風(fēng)寒濕痹”，蘇子善清利肺氣，并兼化痰之能，并可通過(guò)助肺氣肅降而達(dá)降氣、將水之功；萊菔子走中焦，味辛行散，猶善行氣消脹，降氣化痰；荔枝核走下焦，入肝、腎經(jīng)，味辛能行，味苦能泄，性溫祛寒，可行下焦滯氣，行經(jīng)絡(luò)澀滯，通下焦水道；三藥合用，同調(diào)上中下三焦，三焦通則水與氣亦通，行氣利水，可加強(qiáng)君藥溫化利水之力。茯苓味甘而淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，善入脾經(jīng)，能健脾補(bǔ)中，既可祛邪，又可扶正，利水而不傷正氣，合以麩炒白術(shù)，“脾虛不健，術(shù)能補(bǔ)之；胃虛不納，術(shù)能助之”，茯苓長(zhǎng)于滲濕而益脾，白術(shù)長(zhǎng)于健脾而燥濕，二藥配用，健運(yùn)中焦脾胃，從津液之源以助化氣行水。山茱萸酸微溫質(zhì)潤(rùn)，《日華子本草》言其：“暖腰膝，助水臟，除一切風(fēng)，逐一切氣，破癥結(jié)，治酒皶”，其性溫而不燥，補(bǔ)而不峻，補(bǔ)益肝腎，既能益精，又可助陽(yáng)，補(bǔ)虛固本，蓋腎氣受益，則封藏有度，疏泄無(wú)虞。土茯苓，味甘、淡，性平，善解毒除濕、通利關(guān)節(jié)，為佐藥。王不留行可利尿通淋、活血通經(jīng)，走而不守，行而不留猶善通利血脈，既可助君臣行氣利水通絡(luò)之力，使水濕痰飲濁邪從小便而出，是為使藥。

本研究結(jié)果顯示非布司他聯(lián)合桂苓四子湯的觀察組與單獨(dú)采用非布司他的對(duì)照組比較：非布司他聯(lián)合桂苓四子湯能夠更好地改善GN患者的臨床癥狀，顯著降低尿酸水平，改善腎功能，大幅度提高GN的臨床治療的控顯率。綜上，非布司他聯(lián)合桂苓四子湯治療GN是一種安全有效的方案。

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（收稿日期：2022-06-15）