李浩 王秀敏 李蕓蕓 林卡娜 楊帆 余佳笑 常國營 孫心巖

[摘要]藥物臨床試驗(yàn)是評價新藥療效和安全性的關(guān)鍵階段。通過分析一項(xiàng)一類兒童新藥藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)安全問題，針對不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷不舍理、違背納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入組接受試驗(yàn)藥物治療和藥物不良事件漏報等安全問題，提出建立示范性研究型病房井開展藥物臨床試驗(yàn)，對開展藥物臨床試驗(yàn)的科室優(yōu)先配備臨床藥師，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)全流程管理，不斷提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量等建議。

[關(guān)鍵詞]藥物臨床試驗(yàn)；患者安全；不良事件；研究型病房

中圖分類號：R197.323：R9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市前的必要流程，是評價新藥療效和安全性的關(guān)鍵階段。試驗(yàn)數(shù)據(jù)填寫不規(guī)范、試驗(yàn)用藥品相關(guān)管理記錄不完整、不良事件漏報等均是影響藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要因素。產(chǎn)生這些問題的根源在于對研究團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)不充分，專業(yè)人員配備不充足，機(jī)構(gòu)管理和支持不到位。近年來，研究型病房作為保障藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)范化開展的重要設(shè)施，有助于改善這些問題。

兒童處于生長發(fā)育階段，其代謝能力與成人不同，對藥物的反應(yīng)與成人存在較大差異，在開展兒童藥物臨床試驗(yàn)的過程中更需進(jìn)行嚴(yán)密的評估與監(jiān)護(hù)。一類新藥由于未在國內(nèi)外上市銷售，臨床用藥相關(guān)經(jīng)驗(yàn)較少，其臨床試驗(yàn)階段存在較高的用藥風(fēng)險。本研究通過分析一項(xiàng)一類兒童新藥藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)安全問題，探討未來如何建立示范性研究型病房，以及在研究型病房中如何推進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)高質(zhì)量開展，旨在為臨床試驗(yàn)用藥安全提供參考。

1案例回顧

2023年5月，國家藥品監(jiān)督管理局檢查組對某院藥物臨床試驗(yàn)開展情況進(jìn)行飛行檢查，檢查項(xiàng)目為一項(xiàng)一類兒童新藥Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)。檢查后發(fā)現(xiàn)，該藥物臨床試驗(yàn)開展過程中，主要涉及3項(xiàng)安全相關(guān)問題：一是不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷不合理；二是違背納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入組接受試驗(yàn)藥物治療；三是藥物不良事件漏報及報告內(nèi)容與病歷記錄不一致。

2原因分析

2.1不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷不合理

藥物臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件是指受試者接受試驗(yàn)藥物后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，既可能與受試者疾病本身有關(guān)，也可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)，在進(jìn)行相關(guān)性判斷時，需要考慮各方面因素，全面、準(zhǔn)確地評估不良事件與試驗(yàn)用藥之間的因果關(guān)系。本案例檢查過程中，專家對部分不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷為“可能無關(guān)”存在爭議。究其原因，主要源于：一是國際上對于臨床試驗(yàn)期間不良事件與試驗(yàn)藥物之間的因果關(guān)系尚無統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)。表1中列舉了國內(nèi)外常用的不良事件因果關(guān)系評價方法。我國自1994年以后，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作逐步采用6級評定方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，主要用于評價藥品上市后的個例藥品不良反應(yīng)，無法針對臨床試驗(yàn)各個分期特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確的因果關(guān)系判斷，常造成判斷結(jié)果分歧。二是新藥臨床試驗(yàn)過程中可供參考的安全性數(shù)據(jù)較少。藥物在臨床試驗(yàn)的4個階段中，通常臨床試驗(yàn)階段越靠前，可供參考的安全性數(shù)據(jù)越少，尤其是國內(nèi)外均未上市的一類新藥，其安全性數(shù)據(jù)更是少之又少。這給不良事件與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系判斷帶來困難。三是沒有對不良事件與藥物相關(guān)性評價原因做詳細(xì)記錄?，F(xiàn)行的6級評定法中，關(guān)于“可能無關(guān)”的評價未進(jìn)一步分類，且對于此類報告是否需要按照快速報告要求上報存在一定爭議。在做出判定后，沒有詳細(xì)寫明判斷因果關(guān)系的依據(jù)，沒有與參考的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀匹配，也是造成因果關(guān)系判斷存在分歧的原因。

2.2違背納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入組接受試驗(yàn)藥物治療

違背受試者納入標(biāo)準(zhǔn)是藥物臨床試驗(yàn)過程中最常見的問題之一。本案例核查過程中發(fā)現(xiàn)，有一例受試者違背納入標(biāo)準(zhǔn)，但入組接受了試驗(yàn)藥物。該藥物臨床試驗(yàn)受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)包含“先天性心臟病”，檢查組發(fā)現(xiàn)這例患兒心臟超聲檢查結(jié)果為“房間隔缺損”，屬于先天性心臟病，應(yīng)當(dāng)排除。檢查組登記這一問題的原因在于，臨床專家會診后確認(rèn)該患兒人組用藥獲益更大，只是缺乏相關(guān)記錄。患兒在篩選人組前，經(jīng)臨床專家會診判斷該患兒雖伴有“房間隔缺損”，但并未造成心臟血流動力學(xué)改變，且有相關(guān)證據(jù)表明，該患兒使用試驗(yàn)藥物會對自身疾病有明顯益處，因此人組參加藥物臨床試驗(yàn)。但在患兒電子病歷系統(tǒng)中沒有對會診意見和相關(guān)證明進(jìn)行詳細(xì)記錄。

2.3藥物不良事件漏報或報告內(nèi)容與病歷記錄不一致

不良事件漏報在藥物臨床試驗(yàn)過程中時有發(fā)生。本案例檢查組在檢查過程中發(fā)現(xiàn)，該藥物臨床試驗(yàn)過程中部分患兒的血液指標(biāo)超出正常值范圍，但沒有將這些異常作為不良事件進(jìn)行判斷，也沒有進(jìn)行報告。與成人相比，兒童藥物臨床試驗(yàn)過程中的不良事件觀察與藥物警戒存在諸多特殊性，增加了藥物安全管理的難度。一方面，兒童患者不能或者難以準(zhǔn)確表達(dá)服藥后的感受，使臨床試驗(yàn)過程中的一些不良事件容易被忽視。另一方面，由于兒科藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量少，且不同專業(yè)項(xiàng)目分布不均勻，研究者缺乏藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，也容易忽視常規(guī)血液指標(biāo)異常情況。加之該院尚未建立針對藥物臨床試驗(yàn)的藥物警戒和不良事件預(yù)警系統(tǒng)，且臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制核查也容易忽視檢驗(yàn)指標(biāo)這一項(xiàng)目，從而導(dǎo)致不良事件漏報。

3改進(jìn)措施

3.1建立示范性研究型病房并開展藥物臨床試驗(yàn)

加強(qiáng)培訓(xùn)和管理是解決藥物臨床試驗(yàn)過程中相關(guān)問題的主要途徑。兒童?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)存在難度大、專業(yè)人才缺乏等困難，建立兒科研究型病房是解決這些問題并推動兒科臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要途徑。案例醫(yī)院是上海市批復(fù)的第一批“示范性研究型病房”建設(shè)單位之一，以公共綜合服務(wù)模式為主，配備了專職“醫(yī)-護(hù)-藥-質(zhì)控”團(tuán)隊(duì)。專職人員集中接受系統(tǒng)培訓(xùn)，最大限度地參與臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)，能夠提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量和效率。為此，該院擬將除需要特殊監(jiān)護(hù)條件外的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目放在研究型病房開展，由病房內(nèi)“醫(yī)-護(hù)-藥-質(zhì)控”團(tuán)隊(duì)全流程參與藥物臨床試驗(yàn)，與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人建立高效溝通機(jī)制，提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

3.2對開展藥物臨床試驗(yàn)的科室優(yōu)先配備臨床藥師

臨床藥師在日常工作中具有豐富的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)，是解決不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷不合理、不良事件漏報等問題的關(guān)鍵。藥學(xué)部門應(yīng)優(yōu)先給取得藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)的臨床科室配備經(jīng)過?？苹嘤?xùn)的臨床藥師，在臨床日常工作中開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，同時在開展藥物臨床試驗(yàn)過程中，進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和不良反應(yīng)監(jiān)測。對于建有臨床研究型病房的科室，應(yīng)配備專職研究型臨床藥師，在藥物臨床試驗(yàn)過程中針對試驗(yàn)藥物密切開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。與傳統(tǒng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測不同，藥物臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件，在判斷時應(yīng)明確判斷標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)記錄不良事件與試驗(yàn)用藥品相關(guān)性的判斷依據(jù)，對于認(rèn)為可能與試驗(yàn)用藥品無關(guān)的，更應(yīng)提供說明和證據(jù)。

3.3加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)全流程管理

為進(jìn)一步提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，應(yīng)加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)全過程管理。該院由臨床研究管理中心牽頭，由研究型病房“醫(yī)-護(hù)-藥-質(zhì)控”團(tuán)隊(duì)參與，進(jìn)一步提升全流程管理能力。一是加強(qiáng)研究者培訓(xùn)，通過線上線下相結(jié)合的形式，開展藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)知識培訓(xùn)，以系統(tǒng)教學(xué)和典型案例分析方式，提高研究者對臨床試驗(yàn)工作的重視程度。二是運(yùn)用模型軟件，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制，逐步建立藥物相關(guān)性不良事件自動預(yù)警模型，提升不良事件識別率和上報完整率。三是強(qiáng)化申辦方主體責(zé)任，落實(shí)首例入組受試者質(zhì)量控制。該院對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理組織架構(gòu)進(jìn)一步調(diào)整，將藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室調(diào)整為臨床研究管理中心下設(shè)部門，在原先藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室常規(guī)質(zhì)控基礎(chǔ)上，由臨床研究管理中心牽頭全面開展三級質(zhì)控工作，即臨床研究管理中心開展全面臨床研究質(zhì)量控制，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室開展常規(guī)質(zhì)量控制，研究型病房團(tuán)隊(duì)開展內(nèi)部質(zhì)量控制。未來，該院將進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)院信息化和數(shù)字化建設(shè)，以提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

4改進(jìn)效果

該院從藥劑科轉(zhuǎn)崗兩名具備臨床研究經(jīng)驗(yàn)的臨床藥師全職參與臨床研究管理中心和研究型病房工作，落實(shí)藥物臨床試驗(yàn)全流程管理，并協(xié)助開展質(zhì)量控制。經(jīng)過兩個月的集中質(zhì)量控制，現(xiàn)有項(xiàng)目中同類型問題已排除，該院藥物臨床試驗(yàn)管理更加規(guī)范，改進(jìn)效果有待進(jìn)一步持續(xù)監(jiān)測。

5討論

兒童藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)安全性問題需引起高度重視。兒童由于語言表達(dá)能力尚不足，加之其處于生長發(fā)育階段，不同年齡段的兒童生理功能差異較大，這給兒童藥物臨床試驗(yàn)帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如何做好臨床試驗(yàn)藥物安全性評價，對于藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要。本案例飛行檢查發(fā)現(xiàn)的三點(diǎn)問題均是藥物臨床試驗(yàn)過程中普遍存在的問題。開展對首例入組患者和試驗(yàn)研究過程的質(zhì)量控制，是減少此類問題發(fā)生的關(guān)鍵。但由于臨床工作繁忙，導(dǎo)致研究團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)不充分，質(zhì)量控制人員配備不充足，從而難以保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

為提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，上海市建設(shè)了一批示范性研究型病房，集醫(yī)院“醫(yī)-護(hù)-藥-質(zhì)控”精英，組成專業(yè)臨床研究團(tuán)隊(duì)，并配備了臨床研究協(xié)調(diào)員，不斷探索藥物臨床試驗(yàn)開展新模式。研究型病房中的臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮作用，在藥物臨床試驗(yàn)過程中密切開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，及時判斷不良事件是否與試驗(yàn)用藥相關(guān)，以保障受試者用藥安全。對于未建有研究型病房的醫(yī)院，應(yīng)由臨床研究管理部門與藥學(xué)部門溝通協(xié)調(diào)，優(yōu)先在具有藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)的臨床科室配備臨床藥師，加強(qiáng)用藥監(jiān)管，進(jìn)一步提升臨床研究質(zhì)量。這將對醫(yī)院臨床藥學(xué)工作提出更高要求，需要臨床藥師進(jìn)一步加強(qiáng)自身建設(shè)，強(qiáng)化循證藥學(xué)、藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫挖掘等研究能力，以充分發(fā)揮其臨床試驗(yàn)輔助研究作用。