楊春強(qiáng) 王金紅
[摘要] 目的 觀察瑞舒伐他汀對(duì)老年高血壓患者主動(dòng)直立試驗(yàn)(AOT)時(shí)脈壓變化(△PP)的影響,探討降低脈壓變化對(duì)老年高血壓患者心血管病危險(xiǎn)度和預(yù)后的臨床價(jià)值。 方法 選擇100例AOT時(shí)脈壓變化的老年高血壓患者,隨機(jī)分為瑞舒伐他汀治療組(n = 50例)和常規(guī)對(duì)照組(n = 50例),治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上每晚口服瑞舒伐他汀10 mg,治療6個(gè)月,觀察瑞舒伐他汀對(duì)△PP、hs-CRP、IMT、PS的影響,并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 與對(duì)照組比較,治療后治療組△PP降低26.85%(P < 0.01);hs-CRP降低34.35%(P < 0.01);IMT降低15.05%(P < 0.01),PS降低46.39%(P < 0.01)。多元逐步回歸分析,AOT時(shí)脈壓變化和hs-CRP、IMT、PS呈顯著正相關(guān)(F值分別=7.24、6.48、5.29,P均< 0.01)。 結(jié)論 瑞舒伐他汀能顯著降低AOT時(shí)的脈壓變化,降低老年高血壓患者心血管危險(xiǎn)性,改善預(yù)后;脈壓變化與hs-CRP、IMT、PS的變化密切相關(guān)。
[關(guān)鍵詞] 瑞舒伐他??;老年高血壓;脈壓;主動(dòng)脈直立試驗(yàn);高敏C反應(yīng)蛋白;斑塊積分
[中圖分類號(hào)] R544.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701(2012)29-0001-04
60歲以上老年人基線脈壓值(pulse presure,PP)與死亡、腦卒中以及冠心病發(fā)病呈顯著正相關(guān)。老年高血壓中約有50%患者主動(dòng)直立試驗(yàn)(active orthostatic test,AOT)時(shí)脈壓增大或降低。持續(xù)增高的脈壓是心血管病患病率和死亡率的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素[1],而腦血管損傷主要與收縮壓(systolic blood pressure,SBP)下降引起的PP降低相關(guān)[2],因此脈壓增大或降低都有一定的臨床意義,是老年高血壓患者高危心血管病的標(biāo)志[3]。干預(yù)脈壓變化能否降低高血壓患者的心血管危險(xiǎn)度?本研究旨在通過觀察瑞舒伐他汀對(duì)老年高血壓患者AOT時(shí)脈壓變化,同時(shí)檢測(cè)該藥對(duì)心血管危險(xiǎn)影響因子血漿高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness,IMT)、總斑塊積分(plaque score,PS)的影響,評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀降低脈壓、改善老年高血壓患者心血管疾病危害的危險(xiǎn)性和臨床治療中預(yù)后的價(jià)值。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
本研究為臨床試驗(yàn)性研究。在征得患者知情同意的前提下,選取2010年1~9月在我院心血管內(nèi)科門診及住院的2、3級(jí)老年高血壓患者,年齡65~82(72±3.5)歲,AOT時(shí)PP變化超過10 mm Hg的患者,共100例,男60例,女40例。
詳細(xì)詢問并記錄患者病史中是否有心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中或TIA發(fā)作史等心血管不良事件。入選患者均無明顯肝腎功能損害,排除影響hs-CRP水平的其它疾病,包括炎癥、自身免疫性疾病等,排除甲狀腺疾病、繼發(fā)性高血壓、糖尿病,排除單純老年收縮性高血壓病、6個(gè)月內(nèi)患心肌梗死或腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛、心房纖顫,心功能Ⅱ級(jí)及以上,入選患者試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)未服用他汀類藥物及明顯影響血脂的藥物。
記錄所有患者年齡、男性比、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖(腰圍男>90 cm,女>85 cm)、血糖等影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素,檢查超聲心動(dòng)圖和心電圖確定有無左心室心肌肥厚。記錄患者服用可能影響脈壓變化的相關(guān)藥物,如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體抑制劑(ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)、硝酸酯類等藥物。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法
1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組 將治療方案與患者解釋溝通后隨機(jī)分為常規(guī)治療對(duì)照組(n = 50例)和瑞舒伐他汀治療組(n = 50例)。瑞舒伐他汀治療組采用常規(guī)治療+小劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀(商品名可定:江蘇無錫阿斯利康制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)F12873),每晚頓服,連續(xù)6個(gè)月;對(duì)照組采用常規(guī)治療方法:根據(jù)患者實(shí)際病情,可增加服用阿司匹林腸溶片100 mg及選用降壓藥物。降壓藥物初始單一服用依那普利(10 mg,bid;商品名依蘇:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán),生產(chǎn)批號(hào)99112572)、非洛地平(5 mg,qd;商品名波依定:江蘇無錫阿斯利康制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)F12773)或者厄貝沙坦(150 mg,qd;商品名安博維:賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)1A216),血壓不能很好控制者,首先聯(lián)合吲達(dá)帕胺(1.5 mg,qd;商品名鈉催離:施維雅(天津)制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)P200981 7162157855),血壓仍不能控制的,根據(jù)初始服用藥物聯(lián)合或依那普利、或非洛地平、或厄貝沙坦,連續(xù)6個(gè)月,使所有患者血壓均達(dá)到2005年《中國高血壓防治指南》所規(guī)定的防治標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者盡量保持實(shí)驗(yàn)前、后相似的睡眠、運(yùn)動(dòng)、生活方式,持續(xù)按醫(yī)囑規(guī)定服用降壓藥物,服藥依從性好。分別于治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)晨起空腹抽取患者靜脈血,按照試劑盒說明方法檢查肝功、肌酸磷酸激酶,記錄不良心臟事件,包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦卒中、死亡等。
1.2.2 主動(dòng)直立試驗(yàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì),所有患者安靜平臥15 min,柯氏音袖帶法測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓,取柯氏音第Ⅰ時(shí)相讀數(shù)為收縮壓,取柯氏音第V時(shí)相為舒張壓讀數(shù),如無第V時(shí)相則不入選試驗(yàn)中。然后自主站立,第3 分鐘重復(fù)測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓,計(jì)算脈壓并記錄實(shí)驗(yàn)時(shí)2次測(cè)量脈壓的差值的絕對(duì)值,記為脈壓變化(ΔPP)。
1.3 觀察評(píng)定指標(biāo)
1.3.1 脈壓變化分別記錄兩組患者治療前和治療6個(gè)月后AOT時(shí)脈壓變化的絕對(duì)值。
1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查分別于治療前和治療6個(gè)月后采血。采血前24 h禁酒及高脂飲食,空腹12 h取靜脈血,測(cè)血常規(guī),同時(shí)留取患者尿液檢查尿常規(guī)。采空腹靜脈血5 mL,離心后取血清,采用羅氏7600全自動(dòng)生化測(cè)試儀及配套試劑盒測(cè)患者肝功、腎功、血糖、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C)。免疫比濁法測(cè)定hs-CRP,空腹12 h抽肘靜脈血10 mL靜置30 min以3000 r/min離心10 min分離出血清,羅氏7600全自動(dòng)生化測(cè)試儀免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP。hs-CRP測(cè)定試劑使用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司生產(chǎn)的測(cè)定試劑盒。
1.3.3 超聲檢查治療前和治療6個(gè)月后,所有患者由我院超聲科同一有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員完成頸部血管彩超檢查,記錄IMT和PS。儀器:美國GE公司生產(chǎn)LOG IQ9,探頭:7 MHz。患者取臥位,檢查一側(cè)頸動(dòng)脈時(shí),頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè),充分暴露頸部和頸動(dòng)脈。首先對(duì)頸總動(dòng)脈(common carotidartery,CCA)進(jìn)行二維超聲檢查,然后從CCA向上,先觀察CCA,然后觀察頸總動(dòng)脈分叉部(bifurcation of carotidartery,BIF),后觀察頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA)。兩組患者選取同一部位,即ICA起始1.5 cm處的后壁測(cè)雙側(cè)動(dòng)脈的內(nèi)膜-中層厚度,連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期并取其平均值[4]。以血管長軸圖像為準(zhǔn)測(cè)量頸動(dòng)脈的IMT。以頸動(dòng)脈平均IMT>0.9 mm定義為IMT增厚[5],局部內(nèi)膜隆起增厚、IMT>1.1 mm、或比鄰近部位厚0.5 mm,或鄰近部位內(nèi)膜-中層厚度的1.5倍,或Doppler顯像血流充盈缺損面積>10 mm2定義為斑塊形成。單個(gè)斑塊的分值為該斑塊最大中軸直徑與厚度的積,按照Crouse積分[6]計(jì)算法,PS為兩側(cè)CCA和ICA各斑塊評(píng)分的和[7]。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
用SPSS 11.5軟件包進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料用(x±s)表示,兩組數(shù)據(jù)之間的比較用t檢驗(yàn),兩變量之間的關(guān)系用相關(guān)和回歸分析,以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 實(shí)驗(yàn)前兩組患者臨床資料比較
瑞舒伐他汀組和對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成、高血壓病程、吸煙、腹型肥胖、血糖、常規(guī)服用的降壓藥物、靶器官損害和伴隨的臨床情況等臨床基本資料,兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05),二者具有可比性,見表1。
2.2 不良反應(yīng)
兩組患者治療期間未發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、肌痛、肌炎和肌酸激酶升高現(xiàn)象,未發(fā)生心血管不良事件。所有患者均完成實(shí)驗(yàn)。
2.3 實(shí)驗(yàn)前后測(cè)定值和測(cè)定差值間的比較
實(shí)驗(yàn)前瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組△PP、 Hs-CRP、血脂、IMT、PS兩組之間差異無顯著性(P > 0.05),二者具有可比性。治療后瑞舒伐他汀組與對(duì)照組比較,△PP降低26.85%(P < 0.01);hs-CRP降低34.35%(P < 0.01);TG降低10.53%(P < 0.05);TC降低12.88%(P < 0.05);HDL-C升高15.00%(P < 0.05);LDL-C降低16.11%(P < 0.01);IMT降低15.05%(P < 0.01),PS降低46.39%(P < 0.01),治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05),見表2。
表2 治療前后兩組患者脈壓變化、Hs-CRP、血脂、IMT、PS測(cè)定值比較(x±s)
注:治療后與對(duì)照組比較*P < 0.05,**P < 0.01;治療前兩組比較#P > 0.05;對(duì)照組治療前后比較##P > 0.05
2.4 △PP與心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的相互關(guān)系
AOT時(shí)△PP更多見于男性(占59%)。所有患者中有47%吸煙,高血壓病程平均10年以上,63.0%TC增高,90%的hs-CRP升高,85.0%IMT增厚或斑塊。降低△PP能夠降低TC、LDL-C、hs-CRP,穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)IMT、PS。
直線相關(guān)分析結(jié)果:AOT時(shí)△PP與年齡、吸煙、高血壓病程、LDL-C、hs-CRP、IMT、PS呈正相關(guān)(r值分別=0.38、0.45、0.37、0.41、0.43、0.49、0.51,P均< 0.01);與HDL-C負(fù)相關(guān)(r = -0.35,P < 0.05)。
逐步回歸分析結(jié)果:以△PP為應(yīng)變量,hs-CRP、IMT、PS為變量,采用多元逐步回歸分析,△PP與hs-CRP、IMT、PS成顯著正相關(guān)(R2分別=0.73、0.76、0.86;F值分別=7.24、6.48、5.29,P均<0.01)。
3 討論
高血壓病作為一種最常見的慢性心血管疾病,是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素之一,腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等為主要并發(fā)癥,不僅致殘、致死率高,而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源。隨著我國老齡化程度的不斷加劇,高血壓患者的患病率不斷提高,心腦血管疾病已成為嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān),高血壓已成為慢性疾病防治中的重中之重。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)病和死亡的總危險(xiǎn)。
AOT主要是觀察體位變化時(shí)植物神經(jīng)功能變化和血管動(dòng)力學(xué)代償機(jī)制,借此判斷循環(huán)系統(tǒng)的功能。在動(dòng)脈血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變以前,植物神經(jīng)系統(tǒng)功能變化和血管代償機(jī)制已經(jīng)出現(xiàn),脈壓變化在高血壓病發(fā)病時(shí)就可能早已出現(xiàn),這需要進(jìn)一步觀察研究予以證實(shí)。而隨著患者年齡增大和機(jī)體組織器官的退行性變化,動(dòng)脈僵硬度隨年齡逐漸加重,交感神經(jīng)活性增強(qiáng),同時(shí)迷走反射遲鈍或發(fā)生障礙,這些因素致血管張力調(diào)節(jié)發(fā)生進(jìn)一步變化,脈壓不斷增大,對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生更大的危害性影響。這些危害性影響?yīng)毩⒂谄渌kU(xiǎn)因素之外,與血壓水平本身有關(guān)。我們既往的研究結(jié)果[3]證實(shí)脈壓變化與SBP的變化關(guān)聯(lián)性最強(qiáng),因此我們?cè)谘芯咳鹗娣ニ?duì)脈壓變化影響的試驗(yàn)過程中,選擇血壓控制良好的老年高血壓患者,目的是為了避免SBP對(duì)脈壓變化的影響。本研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用瑞舒伐他汀10 mg/d,晚上頓服,治療6個(gè)月,瑞舒伐他汀能夠顯著降低脈壓變化26.85%,與治療前和對(duì)照組比較有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.01)。分析其可能機(jī)制為:瑞舒伐他汀激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶,促進(jìn)一氧化氮釋放,減少氧自由基的生成,從而抑制內(nèi)皮素生成和平滑肌細(xì)胞的增殖,抑制粥樣硬化發(fā)展,最終改善動(dòng)脈彈性,降低脈壓,從而降低高血壓患者心腦血管疾病的危險(xiǎn)度和改善預(yù)后。
有研究[8]比較了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的降脂效果。無論患者的基礎(chǔ)血脂水平如何,10 mg瑞舒伐他汀治療6周后能使患者LDL-C下降46%,可使82%~96%的患者達(dá)到LDL-C<100 mg/dL的目標(biāo)水平。瑞舒伐他汀總體降LDL-C的療效明顯優(yōu)于其他他汀藥物,且用量小,達(dá)標(biāo)率高,對(duì)肝臟和骨骼肌的副作用不明顯。有研究[9]肯定了瑞舒伐他汀的降脂和逆轉(zhuǎn)斑塊的作用,對(duì)急性冠脈綜合征患者急診行冠狀動(dòng)脈介入治療后,服用阿托伐他汀20 mg/d 6個(gè)月,能夠明顯降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲測(cè)定的斑塊體積百分比,明顯逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(IMT降低24.8%,P < 0.01)。這些研究結(jié)果證實(shí)了瑞舒伐他汀通過降脂、抗炎作用改善動(dòng)脈硬化的狀態(tài)。
動(dòng)脈粥樣硬化及隨后容易發(fā)生的血栓形成不僅僅是脂肪聚集,也是一種輕度的血管炎性反應(yīng)[10]。大量研究表明C反應(yīng)蛋白直接或間接參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展,血清CRP水平增高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。Ridker等[12]在無心血管疾病、LDL-C 正常、但 hs-CRP升高的患者應(yīng)用瑞舒伐他汀 20 mg/d 可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等主要終點(diǎn)事件降低 44%。有研究[13,14]結(jié)果顯示具有較低CV風(fēng)險(xiǎn)但未達(dá)到目前指南要求進(jìn)行降脂治療的患者(LDL-C<130 mg/dL 而 hsCRP≥2.0 mg/L)中,口服瑞舒伐他汀 20 mg/d可使致死性和非致死性卒中降低 48%,缺血性卒中降低51%,并且女性患者服用他汀與男性患者一樣顯著降低了心血管事件。Peters等[15,16]試驗(yàn)是第一個(gè)證實(shí)瑞舒伐他汀對(duì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有積極療效的研究,該研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀40 mg/d可降低 hs-CRP,在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化低危患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀每年能使患者平均最大IMT下降0.001 4 mm/年,而安慰劑對(duì)照組則使IMT平均最大厚度增加0.013 1 mm/年,該效應(yīng)與LDL-C 降低無相關(guān)性。這些研究結(jié)果證實(shí)了瑞舒伐他汀作為一種他汀類藥物,除了具有降脂作用外,還具有獨(dú)立于降血脂以外的延緩和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化的作用。
本研究結(jié)果進(jìn)一步說明,瑞舒伐他汀應(yīng)用6 個(gè)月后hs-CRP降低34.35%、TC降低12.88%、LDL-C降低16.11%、HDL-C升高15.00%、IMT降低15.05%、PS降低46.39%。雖然與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)有一定的差距,但結(jié)果趨勢(shì)是一致的,可能與我們的病例選擇有一定的關(guān)系。我們?cè)谠囼?yàn)設(shè)計(jì)過程中摒棄了各種急性心腦血管事件,患者血壓控制良好,治療過程中患者亦未發(fā)生心腦血管不良事件。研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療組比較,瑞舒伐他汀在降低老年高血壓患者AOT時(shí)△PP的同時(shí),能夠改善血脂代謝,降低hs-CRP、IMT、PS等心腦血管疾病危險(xiǎn)因子。經(jīng)多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn),△PP與hs-CRP、IMT、PS等成顯著正相關(guān),說明降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者的心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),△PP與hs-CRP、IMT、PS等危險(xiǎn)因子一樣,都可以作為高血壓患者心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。
綜上所述,瑞舒伐他汀除具有優(yōu)越的全面調(diào)脂、抗炎、抗動(dòng)脈硬化的作用,還能顯著降低AOT時(shí)的脈壓變化。瑞舒伐他汀降低脈壓變化能夠降低老年高血壓患者心血管危險(xiǎn)性,改善預(yù)后。AOT時(shí)脈壓變化可以作為一種預(yù)測(cè)高血壓患者心腦血管疾病的危險(xiǎn)指標(biāo)。本研究尚存在如下不足:樣本量較小,觀察時(shí)間較短,未以高血壓病終點(diǎn)事件,如腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、死亡等客觀參數(shù)為觀察指標(biāo)。這需要我們?cè)诮窈蟮呐R床實(shí)踐中加以提高和完善。
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(收稿日期:2012-05-21)