鄭曉龍

抗腫瘤藥物喜樹(shù)堿的研究進(jìn)展

鄭曉龍

喜樹(shù)堿是一種強(qiáng)效抗癌的天然化合物, 其殺傷腫瘤能力突出, 并且機(jī)理特殊, 引起了科學(xué)界的興趣, 但是由于其溶解性差, 不良反應(yīng)強(qiáng)的原因限制了其臨床應(yīng)用。所以人們希望通過(guò)分子改造和劑型變化來(lái)增強(qiáng)喜樹(shù)堿的成藥性。本文針對(duì)喜樹(shù)堿的作用機(jī)理、分子修飾及劑型變化進(jìn)行了綜述。

喜樹(shù)堿；作用機(jī)理；分子修飾劑型

喜樹(shù)堿是從我國(guó)特有的珙桐科植物喜樹(shù)中分離得到的具有很強(qiáng)抗癌活性的天然化合物。其有效的抗癌能力及獨(dú)特的抗癌作用機(jī)理引起科學(xué)界的極大興趣。但是因?yàn)槠渌苄圆睢⒏弊饔么蟮纫蛩? 使其臨床應(yīng)用受到限制。所以針對(duì)喜樹(shù)堿的分子修飾及劑型的改造是研究的熱點(diǎn)［1］。本文針對(duì)喜樹(shù)堿的作用機(jī)理、分子修飾及劑型研究等做了概述。

1 作用機(jī)理

目前相對(duì)來(lái)說(shuō), 無(wú)論是臨床還是處在研究階段的抗癌藥物, 作為哺乳動(dòng)物異構(gòu)酶Ⅱ型毒素的藥物較多, 只有極少數(shù)的藥物作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ型毒素。其中喜樹(shù)堿及其類(lèi)似物是研究最為廣泛的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ型毒素。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶有兩類(lèi), 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ是與雙鏈DNA 解旋有關(guān)的酶, 它的作用是暫時(shí)切斷一條DNA鏈, 形成拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA共價(jià)中間物而松弛化超螺旋DNA, 然后再將切斷的單鏈DNA連接起來(lái), 不需要任何輔助因子。研究表明喜樹(shù)堿類(lèi)藥物能阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的修復(fù)作用, 從而起到抗癌效果［2］。

2 分子修飾

喜樹(shù)堿為五環(huán)結(jié)構(gòu), 由共軛吡啶環(huán)、吡咯喹啉環(huán)和六元羥基內(nèi)酯環(huán)組成, 其中20(S)-2-羥基、E環(huán)的α-2-羥基內(nèi)酯和D環(huán)的氫化吡啶酮是保持活性的必要結(jié)構(gòu)。喜樹(shù)堿的分子改造是在保持這些必需活性基團(tuán)存在的前提下進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得, 且大多是在C7、C9、C10 位進(jìn)行基團(tuán)修飾, 以增加喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性及改善藥物的溶解性。研究人員對(duì)不同位點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾的喜樹(shù)堿新衍生物內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：在10位與20位引入含氮雜環(huán)修飾喜樹(shù)堿均能顯著提高其內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性, 在所連接的取代基團(tuán)中, 以吡唑和羥基修飾后的喜樹(shù)堿內(nèi)酯環(huán)最為穩(wěn)定, 且不受取代位置影響, 這與藥效學(xué)考察結(jié)果一致 , 藥效學(xué)研究顯示這兩個(gè)取代基所得到的化合物抗腫瘤效果良好, 所測(cè)定其他取代基修飾的喜樹(shù)堿衍生物內(nèi)酯環(huán)也較穩(wěn)定, 但在水解過(guò)程中可能會(huì)受到取代位置的影響, 從而得到不同的水解產(chǎn)物。總之, 無(wú)論在10位還是20位修飾的喜樹(shù)堿衍生物均能有效提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性［3］。

3 喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的劑型

3.1納米乳 納米乳是一種新型藥物傳遞系統(tǒng), 它能夠提高藥物的水溶性, 使藥物在體內(nèi)更加穩(wěn)定, 同時(shí)降低藥物毒副作用, 并且在緩、控釋和基因傳輸?shù)确矫嬗兄鴱V泛的應(yīng)用。

3.2脂質(zhì)體 脂質(zhì)體作為喜樹(shù)堿的載體, 可減少喜樹(shù)堿與癌細(xì)胞之間的阻力、提高喜樹(shù)堿被細(xì)胞的攝取量、減少藥物耐藥、降低藥物使用劑量、減少毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒、半固體脂質(zhì)納米粒、包衣脂質(zhì)納米粒為現(xiàn)在常見(jiàn)的脂質(zhì)納米粒。

3.4固體分散體 將喜樹(shù)堿制成固體分散體, 使其分子結(jié)構(gòu)不易破壞, 增加藥物的溶解度和溶出速率, 同時(shí)提高了口服生物利用度。

3.5毫微粒 毫微粒載藥系統(tǒng)肝趨向性良好, 能夠起到藥物緩釋作用, 維持藥物在腫瘤部位的濃度、延長(zhǎng)藥物與腫瘤作用的時(shí)間, 特別適合用于代謝過(guò)快的抗癌藥物［4］。

4 展望

我國(guó)是喜樹(shù)堿的產(chǎn)地, 西南省、市盛產(chǎn)含喜樹(shù)堿的植物,并且從喜樹(shù)嫩葉中提取喜樹(shù)堿技術(shù)日漸成熟。所以充分發(fā)揮天然資源優(yōu)勢(shì), 開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥物, 對(duì)開(kāi)發(fā)西部、發(fā)展一類(lèi)新藥、治療腫瘤疾病有等多重意義。

［1］ 程磊, 周秀佳.植物生物堿抗腫瘤機(jī)制 .中草藥, 2004, 35(2): 216-222.

［2］ 欒立標(biāo), 朱家壁, 余衛(wèi)平, 等.喜樹(shù)堿囊泡的研制.藥學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 37(1):59-62.

［3］ 崔嵐, 王平全.抗腫瘤藥物喜樹(shù)堿衍生物的研究現(xiàn)狀及前景.中國(guó)藥房, 2000, 11(1):42-44.

［4］ 龔明濤, 張鈞壽, 沈益.羥基喜樹(shù)堿納米乳的制備及其抗癌作用初步研究 .中國(guó)天然藥物, 2005, 3(1):41-43.

2014-05-28］

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