高鐿萌，陳鳳貴，徐愿堅(jiān)

(中國(guó)科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院，中國(guó)科學(xué)院水庫(kù)水環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400714)

烷氧基硝基苯類(lèi)化合物是醫(yī)藥及化學(xué)合成的重要中間體[1-2]。采用醇類(lèi)物質(zhì)與含鹵素的硝基苯類(lèi)化合物進(jìn)行醚化反應(yīng)是制備該類(lèi)化合物的主要手段[3-5]。含單個(gè)鹵素基團(tuán)的硝基苯的醚化由于工藝相對(duì)簡(jiǎn)單在工業(yè)上應(yīng)用較為廣泛[6-8]；而含多個(gè)鹵素基團(tuán)的硝基苯類(lèi)化合物的醚化，由于存在醚化數(shù)目和醚化位置的不同，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不容易控制，因此控制反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)對(duì)含鹵素硝基苯類(lèi)化合物的選擇性醚化則是難點(diǎn)[2,9-11]，目前還沒(méi)有有效方法將含多鹵素基團(tuán)的苯類(lèi)化合物控制合成目標(biāo)的單烷氧基或多烷氧基化合物。本研究以1,5-二氟-2,4-二硝基苯(DFDNB)為例，采用不同的醇及縛酸劑進(jìn)行醚化反應(yīng)，考察其對(duì)該二硝基苯醚化的影響，控制合成了單醚化或雙醚化的烷氧基硝基苯類(lèi)化合物，實(shí)現(xiàn)了不同烷氧基的二硝基苯類(lèi)化合物的高效制備。

圖1 1,5-二氟-2,4-二硝基苯醚化制備烷氧基硝基苯

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料和儀器

1,5-二氟-2,4-二硝基苯(w=99.5%)，上?，斠瘜W(xué)技術(shù)有限公司；異丙醇(w≥99.5%)、甲醇(w≥99.5%)、二氯甲烷(w≥99.5%)、三乙胺(w≥99.0%)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氫氧化鈉(w≥98%)，成都科龍化工試劑廠；甲醇、異丙醇和三乙胺均進(jìn)行無(wú)水處理。

MAGNA-IR 500傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)Nicolet公司；Bruker500 Ultrashield型核磁共振儀(DMSO或CDCl3作為溶劑)，Bruker公司;Ultimate 3000高效液相色譜(HPLC)儀(流動(dòng)相為濃度為5 mmol/L三氟乙酸水溶液與乙腈，梯度洗脫)。

1.2 三乙胺作縛酸劑的醚化反應(yīng)

采用三乙胺作為縛酸劑、異丙醇或甲醇作醚化試劑時(shí)，醚化反應(yīng)操作如下：將4.0 g DFDNB、8.5 mL三乙胺和10 mL二氯甲烷加至50 mL三頸瓶中，室溫下攪拌；將4.5 mL異丙醇或4 mL甲醇與10 mL二氯甲烷混合后，緩慢滴加入上述三頸瓶中，15 min滴加完成，繼續(xù)于室溫下反應(yīng)，每0.5 h取樣一次進(jìn)行HPLC監(jiān)測(cè)，4 h后停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，5%鹽酸水洗(10 mL×3)，飽和NaCl溶液和去離子水洗(各10 mL×2)。取有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用二氯甲烷和正己烷1∶1重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(2)或(3)。

1-氟-5-異丙氧基-2,4-二硝基苯(2)：產(chǎn)率79%，淺黃色粉末。1H NMR (CDCl3，500 MHz),δ: 8.76(d,J=7.9 Hz,1H,C6H2),6.95(d,J=12.4 Hz,1H,C6H2),4.82～4.76(m,1H,OCH),1.53～1.49(m,6H,OCH(CH3)2)。

1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：產(chǎn)率72%，淺黃色粉末。1H NMR (DMSO，500 MHz),δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

1.3 氫氧化鈉作縛酸劑的醚化反應(yīng)

采用NaOH作為縛酸劑、異丙醇或甲醇作醚化試劑時(shí)，醚化反應(yīng)操作如下：將4 mL異丙醇或3.8 mL甲醇加入到25 mL三口瓶中，冰浴情況下加入0.5 g NaOH，劇烈攪拌。保持冰浴，分批加入1.0 g DFDNB，在10 min內(nèi)添加完畢；保持冰浴2 h，撤下冰浴繼續(xù)反應(yīng)4 h，每0.5 h取樣一次進(jìn)行HPLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完畢后，加入反應(yīng)液兩倍體積的蒸餾水，劇烈攪拌后抽濾，水洗，得到淺黃色粗產(chǎn)物。用二氯甲烷溶解固體，濾去不溶物，加入環(huán)己烷重結(jié)晶(V(二氯甲烷)∶V(環(huán)己烷)=2∶1)，得到固體產(chǎn)物(1)或(3)。

1,5-二異丙氧基-2，4-二硝基苯(1)：產(chǎn)率70%，淺黃色粉末。1H NMR(CDCl3,500 MHz),δ:8.66 (d,J=2.9 Hz,1H,C6H2),6.58 (s,1H,C6H2),4.74(dt,J=12.1,6.1 Hz,2H,OCH),1.48 (d,J=6.1 Hz,12H,OCH(CH3)2)。

1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：產(chǎn)率75%，淺黃色粉末。1H NMR (DMSO,500 MHz)，δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

采用NaOH作為縛酸劑時(shí)，5-異丙氧基-2,4-二硝基-1-氟苯在甲醇(FIDNB,化合物2)中進(jìn)一步醚化反應(yīng)，操作如下：將1.0 g NaOH放入4 mL甲醇中，于冰浴條件下分批加入FIDNB，5 min加完，撤下冰浴，室溫下反應(yīng)。每0.5 h取樣一次進(jìn)行HPLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后加入兩倍體積的水?dāng)嚢?，抽濾，水洗，得到產(chǎn)物1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：產(chǎn)率80%，淺黃色粉末。1H NMR(DMSO,500 MHz)，δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

2 結(jié)果與討論

DFDNB與醇進(jìn)行醚化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見(jiàn)表1。如表1所示，實(shí)驗(yàn)1為DFDNB與異丙醇在二氯甲烷溶液中，采用三乙胺作為催化劑所進(jìn)行的醚化反應(yīng)，所得產(chǎn)物為FIDNB，即為單醚化的含氟硝基苯。其核磁共振氫譜表征如圖2(Ⅱ)所示，a′、b′、c′、d′分別為FIDNB上與F鄰近的苯環(huán)上氫的峰、鄰近硝基的苯環(huán)上氫的峰、異丙基上叔碳?xì)涞姆?、甲基上氫的峰。而且峰面積比例為1∶1∶1∶6。同時(shí)苯環(huán)上氫的峰則類(lèi)似于原料DFDNB核磁譜圖2(Ⅰ)的雙重峰，非單重峰，是由于苯環(huán)上的氟原子誘使基團(tuán)多重裂分的緣故[12]。

表1 含氟二硝基苯的醚化反應(yīng)

表1中實(shí)驗(yàn)2，采用堿性更強(qiáng)的NaOH作為縛酸劑可以得到雙醚化二硝基苯產(chǎn)物1,5-二異丙氧基-2,4-二硝基苯(1)。其核磁共振氫譜表征如圖2(Ⅲ)所示，a″、b″、c″、d″分別為產(chǎn)物1上鄰近異丙氧基的苯環(huán)上氫的峰、鄰近硝基的苯環(huán)上氫的峰、叔碳上氫的峰、甲基上氫的峰，峰面積比例為1∶1∶2∶12。而且苯環(huán)上氫的峰(a″與b″)均為單峰，可說(shuō)明F原子被完全取代，確認(rèn)得雙醚化的產(chǎn)物。

圖2 DFDNB與異丙醇進(jìn)行醚化反應(yīng)的原料與產(chǎn)物的1H NMR譜

表1中的實(shí)驗(yàn)3與實(shí)驗(yàn)4為DFDNB與甲醇分別采用三乙胺與NaOH作為縛酸劑條件下進(jìn)行的醚化反應(yīng)。兩種反應(yīng)的產(chǎn)物核磁與HPLC譜圖一致，確認(rèn)為同一產(chǎn)物，即1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)。其核磁共振氫譜表征如圖3所示，a、b、c分別為3上鄰近甲氧基的苯環(huán)上氫的峰、鄰近硝基的苯環(huán)上氫的峰、甲基上氫的峰，峰面積比例為1∶1∶6。而且苯環(huán)上氫的峰(a與b)均為單峰，從實(shí)驗(yàn)1、2、3、4可以看出，由于甲氧基位阻較小、活性較大，在較為溫和條件下就可以將F原子全部取代；而異丙醇由于位阻較大、活性較小，因此需要在較強(qiáng)縛酸劑作用下才能夠?qū)原子完全取代。

圖3 DFDNB與甲醇進(jìn)行醚化反應(yīng)產(chǎn)物的1H NMR譜

表1中實(shí)驗(yàn)5是將(2)與甲醇在NaOH作用下進(jìn)一步醚化得到的不同取代的醚化產(chǎn)物。但該產(chǎn)物的1H NMR與反應(yīng)3的產(chǎn)物一致(見(jiàn)圖3)，并沒(méi)有生成不同醚化基團(tuán)的產(chǎn)物(如圖1中(4))。實(shí)驗(yàn)5可能反應(yīng)機(jī)理如圖4，硝基為強(qiáng)吸電子基，導(dǎo)致FIDNB上與F和OCH(CH3)2相鄰的苯環(huán)C帶上明顯的正電荷[13]，甲醇在堿性條件下生成陰離子，進(jìn)攻帶正電荷的苯環(huán)，最終生成產(chǎn)物3。

圖4 FIDNB的醚化機(jī)理

產(chǎn)物在反應(yīng)溶液中的含量隨時(shí)間變化情況如圖5所示。1、2、3、4分別對(duì)應(yīng)表1中的實(shí)驗(yàn)1、2、3、4。從圖5可以看出：在NaOH作用下的反應(yīng)在0.5 h內(nèi)基本完成，之后產(chǎn)物在溶液中的含量趨于穩(wěn)定；以三乙胺作為縛酸劑的反應(yīng)則在1.5 h內(nèi)基本反應(yīng)完全，之后產(chǎn)物在溶液中的含量也逐漸趨于穩(wěn)定。綜上所述，該類(lèi)反應(yīng)速率較快，并且反應(yīng)后產(chǎn)物在溶液中穩(wěn)定存在，因此有較高的選擇性。

圖5 溶液中醚化產(chǎn)物含量與時(shí)間的關(guān)系

3 結(jié) 論

DFDNB在不同的醇及縛酸劑作用下進(jìn)行醚化，采用活性較弱的異丙醇作為醚化試劑時(shí)，較弱的縛酸劑可選擇性的生成單醚化的單烷氧基化合物2；而在采用如NaOH等較強(qiáng)縛酸劑的情況下，則只有雙醚化的雙烷氧基化合物1產(chǎn)生，而且反應(yīng)速度快。在采用甲醇這類(lèi)活性較強(qiáng)的醚化試劑時(shí)，較強(qiáng)與較弱的縛酸劑卻只能選擇性地制備出雙醚化化合物3，即醚化反應(yīng)在活性較弱的醚化試劑作用下可以通過(guò)縛酸劑的強(qiáng)弱實(shí)現(xiàn)單醚化與雙醚化的控制，而在強(qiáng)活性醚化試劑條件下要控制醚化反應(yīng)則較為困難，通常只選擇性生成雙醚化產(chǎn)物。因此，醚化試劑與縛酸劑對(duì)含鹵素苯類(lèi)化合物的醚化反應(yīng)有著重要的影響，可以通過(guò)選擇醚化試劑及縛酸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)含多個(gè)鹵素基團(tuán)的苯類(lèi)化合物的醚化反應(yīng)的條件控制，在有機(jī)合成中間體方面具有重要意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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