趙鵬 郜靜 李芳

帕金森病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

趙鵬 郜靜 李芳

帕金森病是由多種因素共同作用而導致的神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病機制至今尚未明確，目前較為流行的假說有環(huán)境因素、遺傳基因、氧化應激、線粒體功能異常、免疫因素等，現(xiàn)就近幾年國內(nèi)外有關(guān)其發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

帕金森??；發(fā)病機制；免疫因素；遺傳因素

帕金森病(Parkinson disease，PD)又名震顫性麻痹，臨床上以靜止性震顫、肌張力強直、動作緩慢和運動障礙為主要表現(xiàn)。帕金森病是一種常見于中老年人群中的第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響50歲以上的中老年人，隨著年齡的增加，患病率與發(fā)病率也隨之遞增[1]。該病呈緩慢進展性發(fā)展，主要以中腦黑質(zhì)致密部(substantia nigra parscompacta，SNpc)多巴胺神經(jīng)元退行性變和Lewy小體生成為主要病理特征[2]，最終導致紋狀體中多巴胺水平下降，從而使整個基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能改變。根據(jù)流行病學調(diào)查，隨著人口老齡化、遺傳、環(huán)境等因素的影響，帕金森病在美國未來20年里的患病率將會增加1倍，進而也加重了人們的生活和醫(yī)療負擔[3]。

1 年齡與環(huán)境因素

國內(nèi)外許多流行病學調(diào)查研究顯示，年齡因素可能是帕金森病的危險因素之一，Tamas A等[4]通過研究不同年齡段帕金森病鼠模型的異常行為而發(fā)現(xiàn)。環(huán)境因素導致帕金森病的學說最早起自于1983年。MPTP是目前研究最多的環(huán)境毒性物質(zhì)，MPTP在腦內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶B(MAO-B)作用后，代謝成1-甲基4-苯基吡啶離子(MPP+)活性物質(zhì)。MPP+經(jīng)多巴胺轉(zhuǎn)運體進入神經(jīng)元中，通過抑制線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的功能，導致線粒體功能障礙和神經(jīng)元死亡。同時，MPP+與囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2高度結(jié)合而轉(zhuǎn)運至多巴胺能神經(jīng)元囊泡中，引起胞質(zhì)中的多巴胺再分布，從而增加多巴胺依賴性氧化應激。

目前研究發(fā)現(xiàn)，自然界中存在一些物質(zhì)如四氫異喹啉復合物、β-咔啉(β-carbo-line)衍生物、殺蟲劑，特別是魚藤酮和百草枯與MPP+結(jié)構(gòu)相似，是一種廣泛的線粒體復合酶 抑制劑。國外學者的研究表明，雙硫氨基甲酸酯和二乙基雙硫氨基甲酸酯能增加MPTP的毒性[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，茶葉和水果中含有一天然親脂性線粒體復合酶 抑制劑，Champy PH等人[6]將番荔枝素(annonacin)注射到大鼠體內(nèi)，通過誘導黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性而證實。

2 遺傳致病因素

近年來隨著遺傳學的深入研究，越來越多的帕金森病致病基因被發(fā)現(xiàn)，人們意識到遺傳因素可能在帕金森病中起著重要的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5%～10%的患者有家族性遺傳特征[7]，部分家族性帕金森病與單基因突變密切相關(guān)，如Parkin、DJ-1、LRRK2、ATP-13A2等基因[8]。迄今，帕金森病已被人們定位了16個遺傳易感位點，克隆了11個致病基因[9]，目前發(fā)現(xiàn)與帕金森病明確相關(guān)的致病 基 因 有 a-synuclein(PARK1)、Parkin(PARK2)、SNCA、NCH-L1、NURR1、DJ-1、PINK1和 LRRK2。a-synulein基因突變能導致a-synulein蛋白初原纖維形成，一方面通過改變a-synulein蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)生泛素-蛋白質(zhì)體系功能紊亂，并同時形成Lewy小體，最終導致神經(jīng)元變性；另一方面通過損傷線粒體膜，從而使跨膜電勢擴散和凋亡前因子釋放，進而促使神經(jīng)細胞凋亡[10]。Parkin蛋白是泛素蛋白酶系統(tǒng)的重要組成部分，parkin基因突變可使其喪失泛素蛋白連接酶活性，從而使有害蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)異常堆積，最終導致多巴胺能細胞死亡。LRRK2基因突變主要是增強GTP酶和酪氨酸激酶活性，引起ROC結(jié)構(gòu)域和WD-40結(jié)構(gòu)域改變，最終導致病變；另外，LRRK2基因通過參與a-synulein基因的聚集而致病。

3 氧化應激與線粒體功能障礙

機體在代謝過程中可產(chǎn)生帶有不成對電子的活性氧物質(zhì)(ROS)，在帕金森病的發(fā)病過程中，氧化應激與活性氧過度產(chǎn)生有密切關(guān)系?；钚匝跷镔|(zhì)可激活p38促分裂蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶(JNK)[11]，引起線粒體釋放細胞色素C增加，細胞色素C與其他蛋白共同作用激活蛋白酶級聯(lián)反應，如caspase3、caspase9，水解一系列底物，最終導致細胞凋亡。氧化應激可激活前凋亡蛋白Bax的表達，導致線粒體膜通透性增高，并釋放出凋亡誘導因子(AIF)[12]，從而引起DNA降解和染色質(zhì)凝縮。

細胞能量來源的主要場所是線粒體，由5個呼吸鏈復合物來完成其功能?；钚噪x子MPP+主要通過抑制線粒體呼吸鏈complexⅠ，使細胞內(nèi)ADP生成ATP明顯下降，最終因能量缺乏而導致細胞死亡。線粒體功能障礙與氧化應激互相影響、互為因果，complexⅠ功能缺陷使活性氧物質(zhì)增加，導致細胞內(nèi)脂質(zhì)蛋白質(zhì)、DNA氧化損傷加重，從而引起跨膜電位改變、內(nèi)膜去極化、外膜通透性增加、細胞色素C及凋亡誘導因子釋放，進而促使細胞凋亡。另一方面，氧化應激產(chǎn)生的大量活性氧物質(zhì)可損傷線粒體complexⅠ。目前體內(nèi)外實驗研究表明，線粒體復合體 活性抑制還能導致a-synulein蛋白聚集及陽性包涵體產(chǎn)生[13]。

4 蛋白質(zhì)組學

近幾年來，隨著對帕金森病機制的深入研究，蛋白質(zhì)領(lǐng)域得到了迅速發(fā)展。目前研究中，與帕金森病發(fā)病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)是a-synulein蛋白。由于Lewy小體是帕金森病病理改變的重要標志物，而a-synulein蛋白又是Lewy小體的主要組成成分。有研究發(fā)現(xiàn)，異常蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)的聚集，可能通過抑制c-Jun氨基端激酶(JNK)去磷酸化而導致帕金森病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病[14]。還有研究顯示，帕金森病患者都存在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)損害引起的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集，外周血蛋白酶體活性下降，caspase3和caspase9蛋白活性升高[15]。

5 免疫異常

近年來，許多研究結(jié)果表明在帕金森病的發(fā)生、發(fā)展中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫異常尤其是體液免疫和炎癥反應起了重要作用，主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細胞的過度激活。靜息狀態(tài)下小膠質(zhì)細胞呈特征性的分枝狀，激活狀態(tài)呈阿米巴樣。小膠質(zhì)細胞激活后可促進反應性氧化物(H2O2、O2-、NO、OH-等)和 毒 性 細 胞 因 子 (TNF-α、IL-1β、PGE2、IL-6、IFN-γ等)的釋放[16]，引起氧化應激和線粒體功能障礙，進一步加重多巴胺能神經(jīng)元死亡。同時，小膠質(zhì)細胞激活還可增加細胞內(nèi)金屬基質(zhì)蛋白酶的表達量，進而通過降解細胞外基質(zhì)成分，最終破壞神經(jīng)元膜結(jié)構(gòu)和功能。

帕金森病的主要病理改變是Lewy小體的形成，而Lewy小體的主要成分是a-synulein蛋白。小膠質(zhì)細胞通過吞噬受損多巴胺能神經(jīng)元釋放的a-synulein蛋白而發(fā)生激活[17]，從而進一步加重帕金森病的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明，細菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS)可明顯激活小膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生一系列免疫炎性和神經(jīng)毒性因子[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，某些重金屬、內(nèi)外源性化學物質(zhì)、死亡或損傷的神經(jīng)元、細胞因子等都能直接或間接誘導小膠質(zhì)細胞的增生、活化，使其形態(tài)發(fā)生明顯的活化改變，釋放出大量自由基和免疫炎性因子，進而損傷神經(jīng)元細胞。

6 其他因素

目前研究中，常見的興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)包 括 谷 氨 酸 (Glu)和 天 冬 氨 酸(Asp)，尤其是谷氨酸參與著線粒體內(nèi)重要的能量代謝過程，并具有興奮性神經(jīng)毒性作用。這種興奮性神經(jīng)毒性已被國外學者在帕金森病鼠模型中得到證實[19]。

近年許多研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病鼠模型的黑質(zhì)紋狀體區(qū)可見白細胞介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細胞因子含量較正常對照組明顯升高。這些炎性細胞因子主要存在于激活的小膠質(zhì)細胞上，且其表達量與多巴胺神經(jīng)元細胞的丟失呈正相關(guān)[20-21]。

7 展望

綜上所述，由于帕金森病的發(fā)病機制十分復雜，目前仍不是很清楚，治療上還處在無法根治階段。帕金森病是嚴重影響中老年人健康和生活的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，因此，全面闡明其發(fā)病機制及尋找有效治療藥物或新的治療方法將是一個長期的過程。雖然目前對各種機制的具體環(huán)節(jié)和機制間錯綜復雜的作用缺乏確切的了解，但免疫機制的發(fā)現(xiàn)使我們對帕金森病機制有了新的進一步理解。因此，我們有望以抑制免疫反應作為藥物治療的靶點，為盡早實現(xiàn)根本治愈的目的提供新的思路。

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Parkinson's disease(PD)is a neurodegenerative disease caused by a variety of factors whose pathogenesis still remains unclear so far.More popular hypothesis at present include environmental factors，genetic genes，oxidative stress，mitochondrial dysfunction，immune factors and so on.This article reviews the research progress of Parkinson's disease about its pathogenesis both at home and abroad in recent years.

Parkinson's disease；Pathogenesis；Immune factors；Genetic factor

1005-619X(2015)08-0806-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.08.008

075100 河北北方學院附屬第二醫(yī)院

2015-05-26)