老年心力衰竭合并慢性房顫的藥物治療

劉蕾張煜董麗露申彬如崔妍

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕心力衰竭；慢性房顫；藥物治療

中圖分類號〔〕R541〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：張煜(1958-)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管內(nèi)科疾病研究。

第一作者：劉蕾(1989-)，女，在讀碩士，主要從事心血管內(nèi)科疾病研究。

心力衰竭(心衰)和心房顫動(房顫)隨著我國社會老齡化和心血管疾病發(fā)病率增加而危害著老年人的心身健康；心衰和房顫密切相關(guān)，兩者在危險因素和發(fā)病機(jī)制上有很多共同之處，既互為因果，又互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)〔1〕。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)〔2〕證明，心衰合并房顫的致死率、致殘率更高，危害更大，所以，房顫的治療有賴于心衰的有效控制，控制房顫也是有效治療心衰的重要組成部分。本文主要針對老年心衰合并慢性房顫的流行病學(xué)現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)行臨床分析。

1流行病學(xué)現(xiàn)狀

流行病學(xué)資料顯示，目前全球心衰患者的數(shù)量已高達(dá)2 250萬，并且仍以每年200萬人的速度遞增，我國近年來也大有流行的趨勢，我國成年人心衰患病率約為0.9%，尤其是老年人群的發(fā)病率明顯增加。引起心衰流行的主要因素有：我國急性心肌梗死發(fā)病人數(shù)增多及冠脈介入技術(shù)的發(fā)展，使更多的冠心病存活患者發(fā)展成為慢性心力衰竭患者；更多的患者得以生存和延長壽命；人口的老齡化。

房顫是慢性心衰患者最常見的心律失常之一，并且隨著心衰嚴(yán)重程度的加重，房顫的患病率不斷增加。據(jù)Chase等〔3〕和McMurray等〔4〕報道，心功能Ⅰ級房顫發(fā)病率約為4%～5%，心功能Ⅱ～Ⅲ級房顫發(fā)病率約為10%～26%，Ⅲ～Ⅵ級約有20%～29%，而心功能Ⅳ級患者房顫發(fā)病率則高達(dá)50%。

2心衰與房顫互為因果

心衰患者出現(xiàn)房顫是心衰進(jìn)展、惡化的標(biāo)志。同時，房顫發(fā)作又對心臟的血液動力學(xué)造成極大的影響進(jìn)而加重心衰。

2.1房顫導(dǎo)致心衰房顫通過降低左心室輸出量而引發(fā)心衰〔1〕。房顫患者喪失房室同步性，使心房喪失有效的收縮功能，導(dǎo)致左心室舒張期充盈量下降，每搏輸出量減少，心房平均舒張壓增加，心輸出量降低大約20%，影響血流動力學(xué)，導(dǎo)致心功能下降。心室率的不規(guī)則降低了心輸出量，使右房壓、肺毛細(xì)血管楔壓升高，這些作用與心率快慢無關(guān)，充盈壓的緩慢升高影響容量的動態(tài)平衡，導(dǎo)致液體潴留和充盈壓進(jìn)一步升高。房顫可導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞外重構(gòu)的發(fā)生，并進(jìn)一步引致心衰。再者，持續(xù)快室率房顫可引起心動過速性心肌病，這種心動過速誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)重塑可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生〔5〕，其可能的機(jī)制包括快室率房顫引發(fā)心肌缺血、心肌能量耗竭、鈣離子通道調(diào)控失調(diào)等。

2.2心衰導(dǎo)致房顫心力衰竭主要通過提高心腔的充盈壓、增加心肌的纖維化、引發(fā)自主神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙以及調(diào)控心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道的失調(diào)等最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生〔1〕。心衰患者左心房容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷的持續(xù)增加，導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、牽張，使心房不應(yīng)期縮短，心房傳導(dǎo)時間延長以及自主節(jié)律增加，除極、復(fù)極的不均勻，從而促進(jìn)心律失常的發(fā)生、穩(wěn)定和維持。心衰會引起神經(jīng)體液的變化，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，心房間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞內(nèi)鉀離子和鈣離子通道的重構(gòu)，引發(fā)了房顫〔6〕。另外，心衰患者心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道ATP酶數(shù)量減少，使鈣離子密度下調(diào)，引起心房肌動作電位平臺期縮短，去極化后期延長和觸發(fā)活動增加，而有利于房顫折返的產(chǎn)生和維持。

3心衰合并房顫的預(yù)后不良

心衰多從血流動力學(xué)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌改變和末梢循環(huán)損害等方面進(jìn)展，患者病情多呈螺旋式發(fā)展，不可能回到原點(diǎn)。房顫是心衰患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素，心衰也是進(jìn)展為持續(xù)性房顫的預(yù)測因子。心衰患者合并房顫時，栓塞事件發(fā)生率明顯增高。研究表明，91%的房顫栓塞并發(fā)癥為腦栓塞，15%～20%缺血性腦卒中由房顫所致。房顫所致腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)。SOLVD試驗(yàn)研究〔7〕中顯示，心衰合并房顫患者的死亡率、因心衰住院率以及死于心衰的患者例數(shù)均顯著升高，基礎(chǔ)心律為房顫的患者全因死亡率比基礎(chǔ)心律為竇性心律的患者死亡率明顯升高，這與年齡、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級和藥物應(yīng)用是不相關(guān)的。

4心衰合并慢性房顫的藥物治療

4.1心衰的基礎(chǔ)治療心力衰竭是一種進(jìn)展性疾病，及早采取有效措施阻斷其進(jìn)展格外重要。首先要尋找和去除病因及誘因，即引起心衰及房顫的潛在及繼發(fā)因素，如感染、電解質(zhì)紊亂、貧血、高血壓、心肌缺血、甲狀腺功能亢進(jìn)、輸液過急過快、飲酒、二尖瓣疾病等。其次是優(yōu)化心力衰竭的基礎(chǔ)治療，臨床及基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，依據(jù)心臟血流動力學(xué)改變單純進(jìn)行強(qiáng)心、利尿等治療不是很有效；而應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻斷劑和醛固酮拮抗劑等調(diào)節(jié)神經(jīng)激素系統(tǒng)治療已取得了良好的效果。

4.2房顫的抗心律失常藥物治療

4.2.1節(jié)律控制還是室率控制房顫可誘發(fā)及加重心衰，理論上，心衰患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性節(jié)律可能從以下方面改善心功能：(1)恢復(fù)房室同步后，有利于血流動力學(xué)改善。(2)恢復(fù)心房的有序收縮，可以增加心室充盈，從而提高心衰患者射血分?jǐn)?shù)。(3)減少由于房顫導(dǎo)致的心源性卒中的風(fēng)險。(4)可逆轉(zhuǎn)房顫所致的心動過速性心肌病，改善心功能，降低住院率和心衰性死亡。(5)可提高運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量。

但是，崔建等〔8〕對包括RACE研究、CAFE-Ⅱ研究、AFFIRM研究和AF-CHF研究在內(nèi)的4項(xiàng)隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，對于心衰合并房顫并以藥物作為一線治療的患者，節(jié)律控制不優(yōu)于心室率控制，且增加住院概率。其可能的原因有：(1)房顫本身可能是心臟基礎(chǔ)疾病發(fā)生、發(fā)展的結(jié)果，恢復(fù)竇性心律不能從根本上影響疾病的轉(zhuǎn)歸。(2)心衰的結(jié)構(gòu)異常及心房擴(kuò)大使房顫反復(fù)發(fā)作，竇性心律的維持并不可靠。(3)節(jié)律控制組在竇性心律維持率較低的情況下過早停用抗凝藥，血栓性事件發(fā)生率增加。(4)藥物轉(zhuǎn)復(fù)或維持竇性心律的比例較低〔9〕。(5)抗心律失常藥物的負(fù)性肌力作用、致心律失常作用等副作用在一定程度上抵消了患者從維持竇性心律中的獲益〔9〕。(6)藥物維持竇性心律效果不佳，使患者反復(fù)入院行電復(fù)律，抗心律失常藥物的副作用增加了住院率?！肮?jié)律控制”治療策略的應(yīng)用在臨床實(shí)踐中仍受到普遍重視，但如何維持竇性心律和預(yù)防房顫復(fù)發(fā)仍是復(fù)律治療的難題。

4.2.2轉(zhuǎn)復(fù)及維持竇性心律房顫的持續(xù)時間、心房的大小、年齡等是房顫能否轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性的重要影響因素。盡管I類抗心律失常藥物能有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫，如普魯卡因胺，奎尼丁、普羅帕酮(心律平)及莫雷西嗪，但是其可增加心衰患者猝死的風(fēng)險，除非是短期應(yīng)用于難治性、致死性心律失常，否則不宜用于心衰患者。

Ⅲ類抗心律失常藥物胺碘酮是房顫安全有效的抗心律失常藥物，其可抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性，減慢心房、房室結(jié)和房室旁路的傳導(dǎo)，延長心房肌、心室肌的動作電位時程和有效不應(yīng)期，延長旁路向前和逆向傳導(dǎo)的有效不應(yīng)期，從而起到轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇律的作用。CHF-STAT試驗(yàn)〔10〕結(jié)果顯示，胺碘酮與安慰劑相比，可使更多的心衰合并房顫患者轉(zhuǎn)為竇性心律，同時可以減少房顫的復(fù)發(fā)率及新發(fā)房顫的發(fā)生率，國內(nèi)近年的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)〔11〕。但是心衰合并房顫患者應(yīng)用胺碘酮并不是沒有危險的，除了需注意甲狀腺功能異常、肺纖維化等副作用外，這一部分患者還有發(fā)展成緩慢性心律失常的傾向，從而使心衰患者風(fēng)險增加，需要植入永久起搏器，另外，該藥還能增加地高辛和華法林的敏感性。

決奈達(dá)隆作為胺碘酮的非碘化衍生物，它的抗心律失常作用與胺碘酮類似，但由于不含碘，其對甲狀腺功能的影響極小。決奈達(dá)隆可減低房顫心室率、延長房顫復(fù)發(fā)間期、減少房顫復(fù)發(fā)率并增加房顫轉(zhuǎn)復(fù)率。Duray等〔12〕的研究結(jié)果顯示，在控制室率和抗血栓治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用決奈達(dá)隆能顯著降低房顫患者的心律失常病死率及心血管死亡率，減少心血管事件入院率及中風(fēng)事件的發(fā)生。但是Patel等〔13〕的研究則對決奈達(dá)隆在嚴(yán)重心衰患者中的應(yīng)用提出了質(zhì)疑，說明決奈達(dá)隆不適合用于心衰合并房顫的患者。ACC/AHA/HRS指南也特別指出，決奈達(dá)隆禁止用于NYHA分級Ⅳ級心衰患者或近來需要住院或心內(nèi)科就診的NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級心衰患者。

Ⅲ類抗心律失常藥物多菲利特〔14〕、伊布利特〔15〕、阿齊利特〔16〕等也被認(rèn)為是一種比較安全和有效的治療心衰合并房顫的藥物。該類藥物沒有明顯的負(fù)性肌力作用，能選擇性阻斷延遲整流鉀電流的快成分(Ih)而快速延長動作電位，致心律失常(尖端扭轉(zhuǎn)性室速)作用大于胺碘酮而器官毒性小。雖然該類藥物對生存率的影響是中性的，但減少病死率和心衰住院率的聯(lián)合終點(diǎn)，增加心臟疾病患者恢復(fù)和維持竇性心律的概率，所以指南推薦多菲利特作為心衰合并房顫復(fù)律后維持竇律的治療選擇之一。

心房復(fù)極化延遲劑如Vemakalant鹽酸鹽，選擇性作用于心房離子通道的混合性鈉/鉀通道，可延長心房不應(yīng)期而不延長心室的動作電位以及QT間期，不增加多形性室速發(fā)生的危險。但目前缺乏有關(guān)該藥物應(yīng)用于心衰合并房顫患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4.2.3控制心室率心衰合并房顫的首選治療措施即為控制心室率，因其較節(jié)律控制更易達(dá)到，既可穩(wěn)定患者的血流動力學(xué)狀態(tài)，改善心功能，顯著減輕或消除心衰合并房顫患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，又可預(yù)防心動過速性心肌病，避免轉(zhuǎn)復(fù)或維持竇性心律時所用抗心律失常藥物的致心律失常作用。一般情況下控制心室率目標(biāo)是清醒靜息時為60~80次/min以下，步行6 min后為90~115次/min以下，且以動態(tài)心電圖監(jiān)測和平板運(yùn)動試驗(yàn)的評估較為可靠?？刹捎靡种品渴医Y(jié)內(nèi)傳導(dǎo)、延長其不應(yīng)期的藥物以減慢心率，這些藥物包括洋地黃類藥物(地高辛)、β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑(包括地爾硫卓、維拉帕米)。

β受體阻滯劑在心衰合并房顫患者轉(zhuǎn)律后維持竇性心律、控制心室率及預(yù)防猝死方面占據(jù)著重要的地位。β受體阻滯劑對靜息及活動時心室率均有抑制作用，可提高慢性心衰患者的活動能力及運(yùn)動耐量。AFFIRM試驗(yàn)〔17〕證實(shí)，因其可減少心房負(fù)荷，改善心房的重構(gòu)，延長心房動作電位有效不應(yīng)期，故無論是否合用地高辛，β受體阻滯劑都是房顫控制心室率最有效的藥物。由于β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，使用β受體阻滯劑靜脈制劑治療心衰合并房顫時應(yīng)保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

洋地黃類藥物可增強(qiáng)心肌收縮力，降低心肌耗氧量，抑制房室結(jié)從而減慢心室率，但無助于交感活性增高的患者。洋地黃類藥物僅可抑制靜息狀態(tài)下的房室傳導(dǎo)，而對活動時的心室率無抑制作用，與β受體阻滯劑合用可產(chǎn)生協(xié)同效果，一方面減慢心室率、增加左室舒張末期充盈量，另一方面兩者負(fù)性肌力作用和正性肌力作用相互抵消，更好地控制活動時的心室率〔18〕，因此ACC/AHA/ESC指南推薦地高辛與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用以控制心衰合并慢性房顫患者的心室率。使用時應(yīng)注意洋地黃中毒，若出現(xiàn)可疑中毒癥狀如消化道不適、視物障礙、心動過緩、房性或室性期前收縮等，要及時停藥并進(jìn)行相應(yīng)處置。

非二氫吡啶類鈣拮抗劑如地爾硫卓、維拉帕米等，雖可減慢心衰伴快速房顫患者的心室率，但由于其負(fù)性肌力作用有加重心衰的風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用〔19〕。不推薦單純用胺碘酮控制心衰合并房顫患者的心室率，若β受體阻滯劑無效或禁忌時，則可用胺碘酮降低心室率。多菲利特及依布利特?zé)o明顯控制心室率的作用。

4.3抗凝治療心衰合并房顫患者出現(xiàn)血栓栓塞性疾病的危險性極高，因此抗凝治療對這類患者尤為重要。根據(jù)CHA2DS2-VASC評分，老年心力衰竭患者，不管合并的是永久性、持續(xù)性還是陣發(fā)性房顫，均推薦使用華法林抗凝治療，不宜使用阿司匹林，而在口服華法林的起始和治療過程中則需應(yīng)用HAS-BLED評估出血風(fēng)險。目前中國房顫患者華法林抗凝治療的理想強(qiáng)度為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)1.6-2.5〔20〕。值得注意的是，即使恢復(fù)了竇性心律也必須繼續(xù)抗凝治療，防止房顫特別是無癥狀房顫引起的血栓栓塞。

新近幾種新型口服抗凝藥物如達(dá)比加群酯〔21〕、利伐沙班〔22〕克服了華法林應(yīng)用中的諸多弊端，得到了較好的效果，但目前仍缺乏防治房顫引起血栓栓塞的大規(guī)模循證證據(jù)。

4.4房顫的非抗心律失常藥物治療現(xiàn)階段房顫的治療除了考慮以往的恢復(fù)和維持竇性心律治療、控制心室率及抗凝治療外，房顫的治療目標(biāo)更應(yīng)強(qiáng)調(diào)減低房顫的發(fā)病率和死亡率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACEI、ARB、他汀類等非抗心律失常藥物可增加抗心律失常藥物治療的安全性和有效性。SOLVD、Val-HeFT和CHARM等大型多中心研究證實(shí)，ACEI或ARB均能顯著降低心衰患者房顫的發(fā)生率〔23〕。他汀類藥物通過改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗炎、改善心室重構(gòu)和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等作用，起到了延緩心衰的進(jìn)展、減輕心衰的癥狀、降低心衰死亡率和致殘率的效果。Hanna等〔24〕的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了可降低房顫的發(fā)生率外，預(yù)防房顫發(fā)作的效果優(yōu)于ACEI和β受體阻滯劑。

5小結(jié)

心衰和房顫這兩種最常見的心血管疾病常合并發(fā)生，互為因果，增加了病情的復(fù)雜程度，使藥物治療難度大大增加。節(jié)律控制還是室率控制仍是目前比較受爭議的一個話題。轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇律可選用胺碘酮和多非利特；控制心室率首選β受體阻滯劑和洋地黃類藥物，比較安全有效，可選的二線藥物是胺碘酮，不推薦使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑控制心衰合并房顫患者的心室率。不論房顫發(fā)作的類型，所有心衰合并房顫的患者都應(yīng)使用抗凝治療并達(dá)到目標(biāo)INR值。將來新型抗心律失常藥物的發(fā)展和導(dǎo)管、外科消融技術(shù)的進(jìn)步可能進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

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〔2014-03-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)