謝滿鑫，　賈雪梅

作者單位： 210036　江蘇　南京，江蘇省婦幼保健院　婦科(謝滿鑫)；210004　江蘇　南京，南京市婦幼保健院科室(賈雪梅)

第一作者： 謝滿鑫，男，主治醫(yī)生 ，專業(yè)方向：婦科腫瘤，E-mail: chenliang7051@163.com

臨床與基礎(chǔ)研究

米非司酮聯(lián)合腫瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤療效觀察

謝滿鑫，賈雪梅

作者單位： 210036江蘇南京，江蘇省婦幼保健院婦科(謝滿鑫)；210004江蘇南京，南京市婦幼保健院科室(賈雪梅)

第一作者： 謝滿鑫，男，主治醫(yī)生 ，專業(yè)方向：婦科腫瘤，E-mail: chenliang7051@163.com

【摘要】目的探討米非司酮聯(lián)合腫瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤的效果和安全性。方法選擇江蘇省婦幼保健院2012年1月到2014年1月期間接受子宮肌瘤切除術(shù)治療的80例患者，以數(shù)字法隨機(jī)分成2組，治療組手術(shù)前服用米非司酮10 mg/d，連續(xù)服用90 d，對照組同樣方式給予安慰劑，比較服藥前后子宮肌瘤的體積及卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)的水平變化。治療組手術(shù)后繼續(xù)服用米非司酮10 mg/d，連續(xù)服用90 d，需對照組繼續(xù)服用安慰劑90 d，比較兩組患者子宮肌瘤組織雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、表皮生長因子受體(EGFR)水平。術(shù)后第6、12個月隨訪所有患者并記錄、比較兩組患者治療后的復(fù)發(fā)率。結(jié)果治療組患者在服用米非司酮90 d后，子宮和肌瘤體積均明顯縮小(P<0.05)；體內(nèi)激素除PRL變化不明顯(P>0.05)外，F(xiàn)SH、LH、E2和P的水平均比用藥前明顯下降(P<0.05)；肌瘤組織中ER水平、PR水平和EGFR水平均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪結(jié)果顯示，治療組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論米非司酮聯(lián)合腫瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤，既可以保留患者生育功能，也降低了腫瘤復(fù)發(fā)率，安全有效，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】子宮肌瘤；米非司酮；腫瘤切除術(shù)

子宮肌瘤是臨床最常見的良性腫瘤之一，多發(fā)生于育齡婦女，發(fā)病率約為25%[1]。子宮肌瘤的手術(shù)治療包括完全子宮切除術(shù)和子宮肌瘤切除術(shù)。相對于完全子宮切除術(shù)，子宮肌瘤切除術(shù)可以保留患者生育功能，但存在復(fù)發(fā)率高的缺點[2]。米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，有研究顯示，子宮肌瘤患者服用米非司酮可使肌瘤體積明顯縮小[3-4]。本研究采用米非司酮聯(lián)合腫瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤，取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇江蘇省婦幼保健院2012年1月到2014年1月期間接受肌瘤切除術(shù)治療的子宮肌瘤患者為研究對象，所有患者均經(jīng)陰道B超掃描確診，并排除肝、腎功能異常及其他惡性疾病，入院前均未接受米非司酮及其他相關(guān)抗癌藥物治療。將研究方法告知患者，征得患者同意后簽署知情同意書，共80例入組。年齡25~50歲，平均年齡(35.471±6.983)歲，按雙盲的原則，應(yīng)用計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)化數(shù)字進(jìn)行完全隨機(jī)化分組，患者分為治療組(接受米非司酮治療)40例，和對照組(僅接受安慰劑治療)40例。兩組患者年齡、病程、孕次、腫瘤病變程度等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治療方法治療組患者從月經(jīng)第1天起每晚服用米非司酮10 mg，連續(xù)服用90 d。停藥后2 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)服用米非司酮10 mg/d，連續(xù)服用90 d。對照組手術(shù)前后均未服用米非司酮及類似藥物，僅給予安慰劑治療。

1.2.2檢測方法子宮及腫瘤體積測定：治療組患者用藥前后分別行盆腔及婦科檢查，彩色超聲測量子宮及肌瘤的三維徑線。子宮或肌瘤體積=0.523×d1×d2×d3(d1、d2、d3分別代表子宮或最大肌瘤的3個徑線)。體積縮小百分比=[(V用藥前-V用藥后)/V用藥前]×100%。對于多發(fā)性子宮肌瘤者，計算最大肌瘤的體積。

血激素的測定：抽取治療組用藥前、后空腹血5 ml，離心取血清，采用ELISA方法測定卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)的水平。

子宮肌瘤組織的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、表皮生長因子受體(EGFR)測定：所有患者手術(shù)切除肌瘤后，立即取肌瘤組織1份，用10%甲醛液固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，分別行HE和免疫組化(ABC)染色。HE切片病理確診為子宮肌瘤后，免疫組化行ER、PR和EGFR測定。按陽性細(xì)胞數(shù)和染色強度進(jìn)行半定量，200倍光鏡下對每張切片隨機(jī)選擇5個視野，ER和PR表達(dá)于細(xì)胞核中，以核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒染色為陽性染色細(xì)胞；EGFR表達(dá)于細(xì)胞漿中，以胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒染色為陽性染色細(xì)胞。根據(jù)顏色分布和強度反映切片組織抗原的分布及濃度：無陽性細(xì)胞計0分，陽性細(xì)胞達(dá)25%計1分，陽性細(xì)胞在26%~50%計2分，陽性細(xì)胞>50%計3分；無著色0分，淺棕色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。每張切片兩項分?jǐn)?shù)相乘:0分為陰性(-)，1~2分為弱陽性(+)，3~4分為陽性(++)，>4分為強陽性(+++)。每個視野測定3次后取平均值，3分以上為陽性，其余為陰性。

1.2.3不良反應(yīng)及隨訪情況在治療中密切觀察記錄生命體征及不良反應(yīng)發(fā)生情況，進(jìn)行體溫、心率、肝腎功能檢查。所有患者于術(shù)后第6個月、第12個月經(jīng)陰道超聲復(fù)查子宮，記錄肌瘤復(fù)發(fā)情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2結(jié)果

2.1對照組、治療組90 d后肌瘤體積的變化

對照組90 d后，子宮和肌瘤體積均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1；治療組患者在服用米非司酮90 d后，子宮和肌瘤體積均明顯縮小，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1　對照組入院及90 d后子宮及最大肌

表2　治療組90 d前后子宮及肌瘤體積的比較

2.2治療組用藥前后激素水平的變化

ELISA結(jié)果顯示，治療組用藥后FSH、LH、E2和P的水平均比用藥前明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。PRL治療前后無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3　治療組用藥前后激素水平的比較±s)

2.3肌瘤組織中ER、PR和EGFR表達(dá)水平

經(jīng)米非司酮治療后，治療組患者肌瘤組織中ER、PR和EGFR水平均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4　兩組肌瘤組織中ER、PR和EGFR表達(dá)(n)

2.4復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)

兩組患者子宮肌瘤切除術(shù)后未表現(xiàn)出明顯并發(fā)癥。治療組患者服藥期間部分出現(xiàn)輕微惡心6例(15.000%)，頭暈頭痛4例(10.000%)，未出現(xiàn)肝腎功能改變。所有不良反應(yīng)癥狀在停藥后自然恢復(fù)正常。服藥期間閉經(jīng)患者停藥后2~5個月恢復(fù)正常。

隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后6個月治療組未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，而對照組復(fù)發(fā)率為17.50%(7/40)，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.671，P=0.012)；術(shù)后12個月治療組患者的復(fù)發(fā)率為5.00%(2/40)，明顯低于對照組32.50%(13/40)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

子宮肌瘤是一種激素依賴性腫瘤，其發(fā)生和發(fā)展與雌激素和孕激素水平的上升有關(guān)。有研究顯示，未成熟的子宮平滑肌細(xì)胞在大量的雌激素長期刺激下會發(fā)育成子宮肌瘤[5-6]。孕激素不但可以直接激活子宮肌瘤細(xì)胞壁上的ER，還可以通過提高EGF和EGFR的含量，間接促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的生長和增殖[3,7]。EGF是一種由53個氨基酸組成的單鏈低分子多肽物質(zhì)，它能刺激體內(nèi)多種類型細(xì)胞的分裂和增殖，參與多種生理病理功能調(diào)節(jié)。EGF-EGFR系統(tǒng)與雌激素、孕激素可以協(xié)同作用，共同促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的增殖[8]。因此有效的抑制ER、PR以及EGFR是治療子宮肌瘤并預(yù)防復(fù)發(fā)的有效途徑[9]。

米非司酮是化學(xué)合成的甾體類藥物，其與PR具有更強的結(jié)合力，能取代體內(nèi)P與體內(nèi)PR相結(jié)合，從而抑制孕激素活性[10]。同時，米非司酮通過非競爭性抗雌激素作用，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，F(xiàn)SH分泌減少，使雌激素水平下降，黃體生成素(LH)水平保持在卵泡期水平，排卵被抑制，孕激素水平下降，使肌瘤的生長受到抑制，促使子宮肌瘤縮小。目前，米非司酮已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的治療。Engman等[11]研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶Glutathione-Stransferases(GST)表達(dá)陽性的子宮肌瘤對米非司酮反應(yīng)較好，肌瘤萎縮較明顯，可能是米非司酮的抗氧化作用，部分地通過GSM1參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。Yerushalmi等[12]對33例患者通過每天10 mg米非司酮陰道給藥，連續(xù)3個月，也能明顯縮小肌瘤，改善肌瘤所致的癥狀。陰道米非司酮治療子宮肌瘤也是一個安全有效的方法，因樣本較少仍需進(jìn)一步證實。本研究顯示，治療組患者在服用米非司酮90 d后，子宮和肌瘤體積均明顯縮小(P<0.05)；體內(nèi)激素除PRL變化不大外，F(xiàn)SH、LH、E2和P的水平均比用藥前明顯下降(P<0.05)；肌瘤組織中ER水平、PR水平和EGFR水平均明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。提示米非司酮在肌瘤組織中使ER、PR及EGFR表達(dá)減少，從而使肌瘤組織中雌、孕激素效應(yīng)明顯降低，進(jìn)而導(dǎo)致肌瘤體積縮小[13]。

子宮肌瘤患者多為育齡女性，多有保留生育功能的愿望，因此相比于子宮完全切除術(shù)，藥物治療和肌瘤切除術(shù)的應(yīng)用更為廣泛。但單純藥物治療子宮肌瘤普遍存在停藥后復(fù)發(fā)的缺點，故目前尚不能完全替代手術(shù)治療[14]，而單純使用子宮切除術(shù)也存在高復(fù)發(fā)的缺點。米非司酮可明顯縮小肌瘤體積，便于腫瘤切除，減少術(shù)中出血，較開腹手術(shù)合并癥少，住院時間短，手術(shù)恢復(fù)快，因此適于手術(shù)前用藥[15]。本研究結(jié)果證實，手術(shù)后繼續(xù)服用米非司酮，可有效降低子宮肌瘤復(fù)發(fā)率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且副作用較小，可耐受。因此，采用腫瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤，并在手術(shù)前后用米非司酮治療，既可以保留患者生育功能，也降低了腫瘤復(fù)發(fā)率，安全有效，值得應(yīng)用。

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[收稿日期：2015-09-16][本文編輯：李慶]

文章編號：1674-4136(2015)06-0370-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.008

通訊作者：賈雪梅，女，主任醫(yī)生，專業(yè)方向：婦科腫瘤，E-mail: xmjia@njmu.edu.cn