張濤　宋華勇　王芳　梁建國　鄧林青　張光信

烏司他丁對術(shù)后認知功能障礙保護作用的研究進展

張濤宋華勇王芳梁建國鄧林青張光信

【關(guān)鍵詞】烏司他丁;術(shù)后認知功能障礙;炎癥反應;氧化應激;器官保護

作者單位: 056002河北省邯鄲市第一醫(yī)院麻醉科

烏司他丁(Ulinastatin)是從人尿中提取的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種蛋白酶、糖和脂水解酶，穩(wěn)定細胞膜、溶酶體膜。臨床上，烏司他丁主要用于治療急性胰腺炎、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征、急性循環(huán)衰竭、多器官功能障礙綜合征及圍手術(shù)期的器官保護。術(shù)后認知功能障礙(post operative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前無精神異常的患者，手術(shù)麻醉后出現(xiàn)認知和語言能力減退、焦慮、記憶受損等中樞神經(jīng)功能改變和社會融合能力減退。POCD延長患者術(shù)后的恢復時間，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，造成嚴重的經(jīng)濟負擔，已成為一個嚴重的社會問題。近年來，大量研究表明烏司他丁能改善患者術(shù)后的認知功能，本文就烏司他丁對POCD的影響做一綜述。

1　烏司他丁的理化性質(zhì)及藥理作用

1.1理化性質(zhì)1909年，Beuer和Reich首次從健康男性尿液中提取出一種廣譜的蛋白酶抑制劑(urinary trypsin inhibitor，UTI)，現(xiàn)稱為烏司他丁(Ulinastatin)。1985年由日本首先開發(fā)上市，目前臨床廣泛用于治療急性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭和圍手術(shù)期的器官保護。

烏司他丁是由143個氨基酸構(gòu)成的，分子量約為67，000 D的糖蛋白，其N端為丙氨酸，C端為亮氨酸，在第10位絲氨酸和45位天冬酰胺上有糖鏈，絲氨酸上的O-糖苷鏈中含有多個硫酸軟骨素單元。烏司他丁有三個功能域: O連接糖基化區(qū)域(Ala1-Lgs21)、N 端Kunitz型結(jié)構(gòu)域I(Lys22-Arg77)和C端Kunitz型結(jié)構(gòu)域Ⅱ(Thr78-Leu143)。其功能域中的O連接糖基化區(qū)域具有穩(wěn)定細胞膜和溶酶體酶的生理功能。Kunitz型結(jié)構(gòu)域決定其抑酶活性，由于兩個Kunitz型活性功能區(qū)均有很廣的抑酶譜，且不完全重疊，因此，烏司他丁能有效、廣譜地抑制多種蛋白酶。另外，烏司他丁在體內(nèi)的降解產(chǎn)物仍具有高效的酶抑作用，能穩(wěn)定溶酶體膜，還可抑制細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、清除氧自由基、改善休克時的循環(huán)狀態(tài)。還可改善因手術(shù)刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常，減輕圍術(shù)期肝臟、腎臟和腦等器官的損害。

1.2藥效學特點及藥理作用

1.2.1藥效學特點:烏司他丁來源于人體，無免疫原性，安全性高，通過靜脈方式給藥，其生物利用度為100%。健康男性30萬U/10 ml靜脈注射后，在肝、腎中迅速積累，5 min達到峰值，消除半衰期約為40 min，2 h在精囊中分布最高。烏司他丁主要通過腎臟代謝，給藥后12 h，73.0%通過尿排泄，30 min時在尿中主要以原形代謝，4 h后尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物。

1.2.2藥理作用:烏司他丁能抑制多種蛋白酶(如:胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、磷脂酶A2、脂肪酶等)，穩(wěn)定溶酶體膜。另外，烏司他丁還具有清除氧自由基及內(nèi)毒素、減輕氧化應激、抑制炎性反應、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等作用。烏司他丁能通過其減輕氧化應激、抑制炎性反應的特性，減輕器官的缺血再灌注損傷，進而發(fā)揮器官保護作用。臨床上，烏司他丁主要用于:治療胰腺炎和休克;清除自由基，減輕缺血再灌注導致的肝臟、腎臟、心臟和肺臟的損傷;調(diào)節(jié)手術(shù)應激導致的血流動力學紊亂。

2　烏司他丁對術(shù)后認知功能障礙(POCD)的保護作用

2.1術(shù)后認知功能障礙(POCD)的概述盡管麻醉設備、麻醉技術(shù)不斷完善，提高了手術(shù)的安全性，但POCD的發(fā)生仍不少見。POCD通常是可逆的，患者幾天后即可恢復正常。但Bekker等［1］報道，少數(shù)患者POCD的持續(xù)時間長達數(shù)周，極少數(shù)患者會變成永久性的認知功能障礙。Yildizeli等［2］報道，POCD患者術(shù)后5年的死亡率高達70%，而非POCD患者為35%。因此，預防POCD具有重要的臨床意義。

2.2術(shù)后認知功能障礙(POCD)的誘發(fā)因素POCD的危險因素眾多，發(fā)病機制復雜，其誘發(fā)因素有:年齡、術(shù)前的生理狀態(tài)、手術(shù)類型、應激反應、免疫炎癥、器官功能、麻醉藥物等［3］。載脂蛋白(Apo) E表達的增加、中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、過度的應激和過高的糖皮質(zhì)激素水平也在POCD的發(fā)病機制中具有重要作用［4］。炎性因子、β淀粉樣蛋白、S100B蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶和脂聯(lián)素等，也與POCD密切相關(guān)［3］。

2.2.1炎性細胞因子:手術(shù)創(chuàng)傷導致的炎性細胞因子的增多可產(chǎn)生認知功能的損害。手術(shù)創(chuàng)傷引起炎性反應，會導致機體產(chǎn)生許多細胞因子，特別是海馬神經(jīng)等中樞系統(tǒng)的炎癥。炎癥相關(guān)性細胞因子通過自分泌或與其他細胞因子之間相互作用，干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞，影響中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，甚至引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。多項研究顯示，參加炎性反應的細胞因子與POCD有關(guān)［4，5］。

2.2.2應激反應:手術(shù)侵襲程度的不同可對術(shù)后患者認知功能造成不同的影響。侵襲程度大的患者，術(shù)后更容易出現(xiàn)COPD。應激時糖皮質(zhì)激素分泌增加，長時間高水平的糖皮質(zhì)激素可造成海馬神經(jīng)元的損害，使其對腎上腺皮質(zhì)的反饋抑制作用減弱，使糖皮質(zhì)激素保持高分泌狀態(tài)，最終導致海馬神經(jīng)元的永久性損害，造成認知功能的損害。相關(guān)研究證實，氧化應激在術(shù)后認知功能障礙的發(fā)病機制中起到重要作用，機體MDA含量越高，COPD的程度越重［5］。

2.2.3麻醉藥物:全身麻醉藥無論是吸入麻醉藥還是靜脈麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用可能是POCD的致病因素之一。揮發(fā)性麻醉藥會干擾長時程記憶的形成，從而抑制中樞膽堿能系統(tǒng)，并影響認知功能。七氟醚通過抑制N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受體，阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞，進而損傷術(shù)后的認知功能。而異氟醚能誘導腦部神經(jīng)元細胞凋亡，導致老年癡呆發(fā)病機制中的關(guān)鍵蛋白—Abeta蛋白的表達增加。另外，全身麻醉和局部麻醉藥物本身存在的體內(nèi)蓄積作用，導致藥物麻醉后一段時期內(nèi)仍可維持低水平血濃度—即殘余麻醉藥物的“后續(xù)作用”，這或?qū)φJ知功能造成影響。

2.2.4基礎(chǔ)疾病及圍術(shù)期臟器功能:患者術(shù)前合并糖尿病、高血壓等的患者其POCD發(fā)病率明顯增高。此外，有心腦血管病變、心肌梗死和腦中風史等的患者POCD發(fā)生率亦明顯高于其他人群。因此，POCD的發(fā)生率可能與圍術(shù)期重要臟器的功能有關(guān)。另外，圍術(shù)期低血壓、低氧血癥、血糖的波動以及電解質(zhì)紊亂等也均與POCD有關(guān)。

2.3烏司他丁對POCD的保護作用機制臨床研究證實，烏司他丁能降低POCD的發(fā)生率。其對POCD的保護作用機制如下:

2.3.1抑制圍術(shù)期的炎性反應:炎性反應在POCD的發(fā)病機制中具有重要作用。手術(shù)創(chuàng)傷釋放的炎性因子如白細胞介素(IL-6，IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α) 和C-反應蛋白等與POCD有較高的相關(guān)性。手術(shù)引發(fā)機體外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導致術(shù)后認知功能障礙。許多研究表明，許多中樞的神經(jīng)疾病的發(fā)生的病理過程，都有炎性反應的參與［5－7］。Cibelli等［5］研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)引起海馬的記憶損傷，同血漿中的細胞因子有關(guān)，同時與神經(jīng)小膠質(zhì)細胞增生及其與IL-1在海馬的復制和表達有關(guān)。Wan等［6］研究證實，手術(shù)創(chuàng)傷能激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，誘導海馬組織產(chǎn)生炎性反應，IL-1和TNF-α水平的增加致使海馬神經(jīng)元凋亡，導致患者認知功能損害。Hudetz等［7］檢測了55例冠脈搭橋手術(shù)患者圍術(shù)期血漿IL-6 和C反應蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后血漿IL-6和C反應蛋白水平升高與隨后的短中期認知功能損害密切相關(guān)。因此，有效地抑制炎性反應有利于減少POCD的發(fā)生。陳宇等［8］研究證實，烏司他丁通過抑制IL-6、TNF-α的釋放、降低S100B蛋白的表達，減少POCD的發(fā)生。褚勤軍等［9］研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對POCD的保護作用機制與其降低IL-1β水平有關(guān)。徐麗麗等［10］發(fā)現(xiàn)，烏司他丁預防POCD的機制還與其降低Tau蛋白及β淀粉樣蛋白的表達有關(guān)。其他臨床研究也證實，烏司他丁主要通過抑制炎性反應，降低炎性因子的表達，減少POCD的發(fā)生。

2.3.2減輕圍術(shù)期的氧化應激: Caza等［11］報道，手術(shù)侵襲程度的不同會對術(shù)后患者認知功能造成不同的影響，侵襲程度大的手術(shù)，患者更易出現(xiàn)POCD。Perry等［12］報道，氧化應激在術(shù)后認知功能障礙的發(fā)病機制中起到重要作用，MDA含量越高，損傷程度越重。Pasechnik等［13］研究證實，手術(shù)導致的氧化應激，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導致POCD。An等［14］證實，海馬部位組織的氧化應激導致該部位中SOD活性的下降、MDA含量的升高，是導致認知功能損害的重要原因。手術(shù)導致的應激，導致糖皮質(zhì)激素分泌增加，也是誘發(fā)POCD的重要因素。Plaschke等［15］發(fā)現(xiàn)，高水平的糖皮質(zhì)激素會造成海馬神經(jīng)元的損害，造成認知功能的損害。Cibelli等［5］證實，氧化應激能激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，誘導促炎因子的釋放，誘發(fā)海馬組織的炎癥反應，增加海馬區(qū)IL-1的含量，導致海馬神經(jīng)元的凋亡，損害患者的認知功能。大量研究證實，烏司他丁具有減輕氧化應激的特性［13，14］。目前尚無研究證實，烏司他丁減輕POCD是否與其減輕氧化應激有關(guān)。但我們推測，烏司他丁通過其對氧化應激的調(diào)節(jié)作用，改善海馬部位組織的氧化應激水平，提高SOD活性、降低MDA含量，可能在改善患者認知功能中發(fā)揮了重要作用。

2.3.3保護圍術(shù)期器官功能，減輕麻醉劑的后續(xù)影響:術(shù)前合并糖尿病、肝腎功能不全、腦血管病變、心肌梗死的患者，其POCD的發(fā)病率明顯增高。Fodale等［16］證實，麻醉藥物可能造成術(shù)后短暫認知功能降低，而麻醉藥物本身在體內(nèi)具有蓄積作用。因此，圍術(shù)期器官功能的改變導致麻醉藥物的殘余作用，可能影響患者術(shù)后的認知功能。烏司他丁的器官保護作用如下:通過清除自由基，減輕缺血再灌注導致的肝臟、腎臟、心臟和肺臟的損傷;調(diào)節(jié)手術(shù)應激導致的血流動力學紊亂，維持臟器穩(wěn)定的灌注，從而改善肝、腎、肺等器官的功能。因而，烏司他丁能調(diào)節(jié)麻醉藥物的代謝，降低麻醉藥物的殘余，因而在保護圍術(shù)期器官功能的同時，降低了殘余麻醉藥物的后續(xù)作用，從而降低了POCD的發(fā)生率。

2.3.4提高機體氧合能力，改善腦灌注:中樞神經(jīng)遞質(zhì)對缺氧敏感，缺氧時中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能下降，進而損害認知功能。腦氧供由腦血流、血紅蛋白濃度和動脈血氧飽和度決定。Weiskopf等［17］證實，血紅蛋白低于60 g/L、麻醉術(shù)后持續(xù)低血壓或低氧的患者，POCD的發(fā)生率明顯升高。海馬對一過性腦缺氧敏感，因此，在許多腦缺氧的病理情況下如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、心跳驟停等都可導致患者認知功能的損害。Xu等［18］研究證實，烏司他丁能明顯改善肺功能，提高機體氧合能力。另外，Yano等［19］證實，烏司他丁能改善腦灌注，減輕缺血再灌注損傷，具有較好的腦保護作用。因此，推測烏司他丁減輕POCD的機制，可能與其提高機體氧合能力，改善腦灌注有關(guān)。

盡管對烏司他丁與術(shù)后認知功能的臨床研究有限，但目前的研究結(jié)果仍證實其具有改善術(shù)后認知功能的作用。我們推測烏司他丁對術(shù)后認知功能障礙的保護作用機制如下:抑制圍術(shù)期的炎癥反應;減輕圍術(shù)期的氧化應激;保護圍術(shù)期器官功能，減輕麻醉劑的后續(xù)影響;提高機體氧合能力，改善腦灌注。目前，尚需大樣本的臨床研究對其術(shù)后認知功能障礙的保護作用及機制進行進一步的研究。

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(收稿日期:2014－11－20)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.039

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1223－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 749.053