朱小美 姚志遠(yuǎn)

影響甲真菌病預(yù)后因素的研究進(jìn)展

朱小美 姚志遠(yuǎn)

甲真菌病頑固難治，目前采用的治療方法包括局部治療、口服抗真菌藥物治療以及口服藥物和局部治療等綜合療法，但這些方法的療效常受多種因素的影響。影響甲真菌病預(yù)后的因素主要有甲的局部因素，包括甲真菌病的臨床類型、甲板生長速度、甲板厚度、甲母質(zhì)受累、甲下癬菌瘤或甲下條索狀損害的影響，另外還有甲的既往感染史，遺傳因素，藥物的選擇以及糖尿病、銀屑病的影響等。其中甲的局部改變是影響預(yù)后的最主要因素。充分了解影響甲真菌病的預(yù)后因素有助于臨床醫(yī)生確定治療方案以及隨訪時(shí)間的長度，從而有助于提高甲真菌病的治愈率，改善患者生活質(zhì)量。

甲癬；預(yù)后；抗真菌藥

甲真菌病是皮膚癬菌、非皮膚癬菌霉菌及酵母菌等真菌侵犯甲板或甲下組織引起甲感染的總稱。研究表明，甲真菌病的患病率約為2% ～14%［1］。人群中大約一半的甲病變是由甲真菌病引起，占皮膚真菌感染總數(shù)的三分之一［2］。甲真菌病不僅關(guān)系到患甲的美觀，還涉及醫(yī)療、社會(huì)和心理問題。患者主要關(guān)心的是甲真菌病是否會(huì)傳染到其他指（趾）甲或其他人，以及由甲變形引起的社交問題。因此，甲真菌病的治療是非常有必要的。然而，其療效卻受各種因素影響。若能及早發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致甲真菌病患者使用標(biāo)準(zhǔn)療程治療后仍預(yù)后較差的因素，就可以早期對治療方案進(jìn)行調(diào)整。對不良預(yù)后因素的了解可以幫助醫(yī)生確定治療方法（外用藥物治療，口服藥物治療，拔甲，綜合治療等）以及治療和隨訪時(shí)間長度，從而提高甲真菌病的治愈率。

1 甲的局部因素

1.1 甲真菌病的臨床類型：甲真菌病根據(jù)病變起始部位及病甲形態(tài)分為以下幾型：白色表淺型、遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型、近端甲下型、全甲毀損型、甲內(nèi)型。甲真菌病的臨床類型對療效有重要的影響：白色表淺型甲真菌病療效最好，全甲毀損型療效較差［3］。白色表淺型甲真菌病真菌從甲板表面直接入侵，治療時(shí)較少累及甲床和甲母質(zhì)，極少存在甲剝離，預(yù)后良好。全甲毀損型甲真菌病是各型甲真菌病發(fā)展的最終結(jié)果，甲床及甲母質(zhì)廣泛受累，常見甲剝離，預(yù)后較差。累及甲側(cè)緣的甲真菌病在系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物后預(yù)后仍較差，此觀點(diǎn)已被許多學(xué)者認(rèn)同?？赡苁怯捎谠擃愋图渍婢p少了指（趾）甲與甲床側(cè)緣的粘連，使藥物很難滲透到甲板的緣故［4］。

1.2 甲板生長速度：足趾甲和手指甲的生長速度分別約為每月1 mm和3 mm。甲生長速度快的患者可能會(huì)取得更好的療效［4］。當(dāng)使用伊曲康唑、特比萘芬或者氟康唑這些抗真菌藥物治療甲真菌病時(shí)，其療效與甲的生長速度有一定相關(guān)。然而，也有研究并未發(fā)現(xiàn)甲真菌病治愈率和指甲生長速度的相關(guān)性［5］，可能與他們所研究的病例數(shù)較少有關(guān)。

1.3 甲板厚度：多項(xiàng)研究認(rèn)為，如果患甲甲板厚度＞2 mm或者伴有甲下角化過度，治愈率也會(huì)受到影響。有研究顯示，甲板過厚導(dǎo)致不能達(dá)到完全治愈的相對危險(xiǎn)度較高，但該研究并未給出甲板過厚的具體定義。過厚的甲板及嚴(yán)重的角化會(huì)使藥物很難滲透到甲板，真菌難以得到清除，進(jìn)而影響甲真菌病預(yù)后［4］。

1.4 甲母質(zhì)受累：也是預(yù)后不良的因素。甲母質(zhì)受累者與甲母質(zhì)未受累者相比預(yù)后較差。研究顯示，甲母質(zhì)受累導(dǎo)致不能達(dá)到完全治愈的相對危險(xiǎn)度較高［4］，其機(jī)制尚不完全清楚，可能是由于甲母質(zhì)的感染會(huì)影響甲的生長或者甲的其他特性。此外，甲母質(zhì)受累時(shí)，藥物在甲母質(zhì)的吸收也可能有所減少，不利于真菌的清除及預(yù)后。

1.5 廣泛的甲剝離：廣泛的甲剝離影響甲真菌病預(yù)后［6］，可能是由于甲剝離后會(huì)影響藥物從甲床滲透到鄰近甲板。治療上可采用拔甲、化學(xué)剝脫、局部外用聯(lián)合口服抗真菌藥物的綜合療法，必要時(shí)可延長口服抗真菌藥療程。甲剝離累及范圍小者預(yù)后相對較好。

1.6 甲下癬菌瘤或甲下條索狀損害：研究表明，甲下癬菌瘤對甲真菌病預(yù)后有不良影響［4］。臨床上，癬菌瘤表現(xiàn)為甲板內(nèi)致密局限的白色腫塊，可以是圓形或條狀（線條狀或圓錐狀），去除上面覆蓋的指（趾）甲，可觀察到增厚的角化過度的團(tuán)塊。組織學(xué)上，這些位于甲板內(nèi)或甲板下的角化過度的團(tuán)塊里包含著大量真菌，這些真菌形態(tài)多表現(xiàn)為呈厚壁樣改變的關(guān)節(jié)孢子。真菌的關(guān)節(jié)孢子形態(tài)具有較厚的細(xì)胞壁可阻礙抗真菌藥物的滲透殺傷，對口服抗真菌藥的反應(yīng)較差。此外，癬菌瘤角化過度的組織內(nèi)含有大量空隙，真菌孢子可在其中存活數(shù)周或數(shù)月。另一個(gè)影響預(yù)后的原因可能是藥物在癬菌瘤團(tuán)塊中不能達(dá)到足夠的有效濃度。在特定狀態(tài)下，生物膜的概念闡述了許多癬菌瘤獨(dú)特的特點(diǎn)，在癬菌瘤中真菌形成的生物膜會(huì)對藥物產(chǎn)生抵抗［7］。

甲下條索狀損害通常被認(rèn)為是癬菌瘤的一種，但是最近的一項(xiàng)研究并沒有發(fā)現(xiàn)其影響甲真菌病治愈率［4］，可能是由于條索狀損害比癬菌瘤小，藥物能夠滲透入條索狀損害殺滅真菌卻不能滲透入癬菌瘤。目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道癬菌瘤的大小對預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步的研究。

2 既往感染及遺傳因素

存在既往感染史的甲真菌病患者預(yù)后較差［4］。臨床上部分接受標(biāo)準(zhǔn)治療后未治愈的甲真菌病患者即使再次接受標(biāo)準(zhǔn)治療療程，其療效仍差強(qiáng)人意，由此推測，甲真菌病的療效可能受基因的影響。已經(jīng)有報(bào)道指出，甲真菌病的患者存在基因易感性，由紅色毛癬菌引起的遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病（甲真菌病最常見的類型）可能與常染色體顯性遺傳有關(guān)［8］。

3 其他疾病對甲真菌病預(yù)后的影響

3.1 糖尿?。杭渍婢≡谔悄虿』颊咧械幕疾÷始s為17%～30%，高于人群總體患病率。有作者指出，糖尿病患者中甲真菌培養(yǎng)陽性率甚至高達(dá)81.5%［9］。有研究表明，血糖控制水平與甲真菌病患病率有關(guān)，在糖尿病患者中，甲真菌病療效相對較差［10］。以非皮膚癬菌的霉菌引起的感染最多，其次是酵母菌，皮膚癬菌感染最少［9］。目前常用的抗真菌藥對皮膚癬菌的療效較好，對非皮膚癬菌的霉菌療效較差［11］。甲真菌病在糖尿病患者中發(fā)生率高，療效差可能與糖代謝紊亂，外周血管病變，病原菌以非皮膚癬菌的霉菌為主，周圍神經(jīng)病變都有一定關(guān)系［9，12］。

3.2 銀屑病：是造成甲形態(tài)異常和進(jìn)行性甲營養(yǎng)不良的一種常見的原因。有學(xué)者指出，銀屑病患者的甲床破壞使甲抗感染的天然屏障受損，更容易遭受真菌侵襲，因此，銀屑病患者甲真菌病患病率要高［13-15］。研究顯示，伊曲康唑治療銀屑病患者甲真菌病的有效率明顯低于一般人群，其有效率僅達(dá)20%［14］?？赡芘c銀屑病致使甲床受損后有利于真菌感染繁殖而不利于其清除有關(guān)。另外，Ka?ar等［13］的研究顯示，特比萘芬治療銀屑病患者的甲真菌病治愈率較好，但也有文獻(xiàn)報(bào)道特比萘芬可致使銀屑病加重，因此這種療法的安全性和有效性需要更多的研究證實(shí)。此外，銀屑病的系統(tǒng)性治療可影響甲真菌病的預(yù)后，如阿維A酯可能導(dǎo)致甲溝炎，甲氨蝶呤可減慢甲生長速度［14］，系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑可改變機(jī)體免疫狀態(tài)，這些均對甲真菌病的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

4 其他因素

4.1 藥物的選擇及應(yīng)用：甲真菌病最常見的病原菌為皮膚癬菌（在趾甲真菌感染中約占90%），其中紅色毛癬菌最多；非皮膚癬菌的霉菌（如柱霉、帚霉、曲霉菌）引起的感染不常見［16］。目前常用的抗真菌藥物（特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑）多為廣譜抗真菌藥，但各有其作用特點(diǎn)。特比萘芬是烯丙胺類的抗真菌藥，主要針對皮膚癬菌及部分酵母菌；氟康唑和伊曲康唑是唑類抗真菌藥，氟康唑主要針對念珠菌，伊曲康唑?qū)δ钪榫⑵つw癬菌、非皮膚癬菌的霉菌均有一定療效［11］。病原菌為皮膚癬菌時(shí)，特比萘芬療效最佳；針對念珠菌及非皮膚癬菌的霉菌引起的甲真菌病，唑類（主要是伊曲康唑）療效較好；特比萘芬治療念珠菌感染的療效欠佳［16］。對某些特殊菌種（如雙間柱頂孢）抗真菌藥物治療無效［17］。針對不同菌種感染選擇不同的抗真菌藥物是改善甲真菌病預(yù)后的重要因素，真菌培養(yǎng)鑒定菌種有利于臨床醫(yī)生選擇藥物，從而改善預(yù)后。

藥物的利用吸收及作用療效也需要考慮。特比萘芬、伊曲康唑是脂溶性藥物，餐后服藥或可樂服藥是必要的。在肥胖患者，脂溶性抗真菌藥物則會(huì)過多聚集在脂肪組織中，影響聚集到甲板的藥物濃度，影響療效。胃酸缺乏也會(huì)影響伊曲康唑吸收［17］。

此外，藥物間相互作用是不可忽略的因素。特比萘芬和伊曲康唑均是經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，特比萘芬主要是通過CYP 2D6途徑代謝，伊曲康唑主要是通過CYP 3A4途徑代謝。某些能誘導(dǎo)加速細(xì)胞色素P450代謝的藥物（如利福平）［10］會(huì)減少抗真菌藥物的血藥濃度，對療效有不利影響。

4.2 周圍血管病變的影響：周圍血管病變可能會(huì)影響甲真菌病的預(yù)后［6］。已有研究證實(shí)，甲真菌病的發(fā)病率與靜脈功能不全［18］及外周動(dòng)脈疾?。?9］有明顯相關(guān)性，但尚無研究闡述周圍血管病變對甲真菌病預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步研究。

4.3 機(jī)體的免疫狀態(tài)：機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)（如艾滋病，器官移植術(shù)后）或應(yīng)用免疫抑制藥物（如糖皮質(zhì)激素）［11］，也會(huì)對甲真菌病預(yù)后有不良影響。

5 結(jié)語

影響甲真菌病預(yù)后的因素既包括甲的局部因素（臨床類型、生長速度、甲板厚度、甲母質(zhì)受累、甲剝離、甲下癬菌瘤），也包括患者全身狀態(tài)及其他疾病，同時(shí)藥物的選擇也會(huì)影響預(yù)后。因此，臨床醫(yī)生在制定治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮上述各種影響預(yù)后的因素，從而確定最佳的治療方法以提高甲真菌病的治愈率。

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Prognostic factors for onychomycosis

Zhu Xiaomei,Yao Zhiyuan.Department of Dermatology and Venereology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

Yao Zhiyuan,Email:zryhyao@126.com

Onychomycosis is very hard to treat,and present therapeutic approaches include local treatment and oral antifungal treatment alone or in combination.Unfortunately,the treatment outcome is usually influenced by multiple factors.The prognosis of onychomycosis is mainly affected by local factors of nails,including clinical type of onychomycosis,growth rate and thickness of nail plate,involvement of nail matrix,coexistence of subungual dermatophytoma or streak-like lesions.Other prognostic factors include a history of prior nail infection,hereditary factors,choice of drugs,comorbidities such as diabetes or psoriasis,etc.Fully understanding of prognostic factors for onychomycosis can help clinicians to determine treatment protocols and length of follow-up,so as to improve recovery rate and life quality of patients with onychomycosis.

Onychomycosis;Prognosis;Antifungal agents

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.019

100029北京，中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科

姚志遠(yuǎn)，Email:zryhyao@126.com

2014-02-21）