李　才(綜述)，田作春(審校)

(海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院心胸外科,海南 三亞 572000)

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非小細(xì)胞肺癌術(shù)后分子靶向治療研究進(jìn)展

李才※(綜述)，田作春(審校)

(海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院心胸外科,海南 三亞 572000)

摘要：化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療上的療效已達(dá)一個(gè)平臺(tái)，且毒性作用限制了化療的進(jìn)一步發(fā)展。隨著對現(xiàn)代腫瘤分子生物學(xué)及基因水平的認(rèn)識(shí)逐漸加深，靶向治療以成為臨床研究的重點(diǎn)，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后給予分子靶向治療已成為目前抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對明確的致癌位點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，使藥物進(jìn)入體內(nèi)特異性選擇致癌位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)生作用，從而最終使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，正常組織細(xì)胞不受影響的一種治療方法。常用的分子靶向治療藥物包括表皮生長因子受體抑制劑，抗血管生成藥物，多靶點(diǎn)藥物等。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；術(shù)后；分子靶向治療

肺癌為癌癥死亡的重要原因之一，占全世界所有癌癥死亡人數(shù)的1/3[1]。而其中以非小細(xì)胞肺癌為主，占肺癌總數(shù)的80%左右[2]。非小細(xì)胞肺癌惡性程度高，易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，半數(shù)以上患者確診時(shí)已為晚期，不采取治療措施則患者1年生存期不足10%[3]。早、中期非小細(xì)胞肺癌主要采用手術(shù)治療，但手術(shù)治療后仍可見部分患者有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤分子靶向治療是通過抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。近年來非小細(xì)胞肺癌術(shù)后給予分子靶向治療取得顯著進(jìn)步，現(xiàn)對非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助分子靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床選擇合適的分子靶向治療方法。

1表皮生長因子受體抑制劑

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)為表皮生長因子細(xì)胞增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體，突變或過表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤。阻斷EGFR信號(hào)通路為治療非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前臨床常用的EGFR抑制劑有EGFR酪氨酸激酶抑制劑、人工合成單克隆抗體。

1.1EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼為EGFR 酪氨酸激酶抑制劑類藥物之一，可選擇性作用于EGFR酪氨酸激酶，競爭性抑制酪氨酸激酶催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤新生血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。

厄洛替尼為相對分子質(zhì)量較低的喹唑啉類化合物，為人EGFR-1及EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制EGFR-酪氨酸激酶的自磷酸化反應(yīng)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用。朱利娜等[5]為探討厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性，檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫等電子數(shù)據(jù)庫，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)采用RevMan 4.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對國內(nèi)無對照的臨床研究資料采用同質(zhì)合并分析，結(jié)果顯示，厄洛替尼的無進(jìn)展生存期、總體中位生存期、反應(yīng)率、1年生存率顯著優(yōu)于安慰劑對照組，厄洛替尼組總體生存率低于卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療組，其他療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。厄洛替尼聯(lián)合化療與單獨(dú)化療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。厄洛替尼導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要為腹瀉、皮疹，輕度為主，聯(lián)合化療使用耐受性較好。上述結(jié)果提示，厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌臨床效果確切，與化療聯(lián)合用藥獲益尚不明確。

吉非替尼為苯胺喹唑啉類化合物，可通過與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競爭，阻斷酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞生長的關(guān)鍵過程。高紅瑾和莊捷[6]為探討吉非替尼聯(lián)合鴉膽子油乳作為臨床二線使用對晚期非小細(xì)胞肺癌療效的影響，將58例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組給予吉非替尼，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用鴉膽子油乳，比較兩組的臨床效果、安全性及生存資料，結(jié)果顯示，治療組疾病控制率為79.3%，顯著優(yōu)于對照組的58.6%，治療組疾病中位無進(jìn)展生存期為11個(gè)月，對照組無進(jìn)展生存期為6個(gè)月。治療組中位生存時(shí)間為17個(gè)月，對照組中位生存時(shí)間為12個(gè)月。兩組均有骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)出現(xiàn)，提示吉非替尼聯(lián)合鴉膽子治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效顯著，可提高患者生存率，不良反應(yīng)少，耐受性好。曹玉娟等[7]采用大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究比較吉非替尼與多西他賽單藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，結(jié)果顯示，兩組中位生存期分別為7.6、8.0個(gè)月，但吉非替尼在EGFR基因高表達(dá)患者治療中無優(yōu)勢。

1.2單克隆抗體單克隆抗體為經(jīng)特定抗原處理后，效應(yīng)B細(xì)胞及骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的可特異性識(shí)別某抗原上的某特定抗原決定簇的抗體。單克隆抗體可通過阻斷胞外配體結(jié)合域，阻斷EGFR的活化，臨床常用的藥物為西妥昔單抗[8-10]。西妥昔單抗為針對EGFR的IgG1單克隆抗體，可與表達(dá)于正常細(xì)胞及多種癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，抑制癌細(xì)胞增殖。Yang等[11]探討西妥昔單抗對K-ras突變的非小細(xì)胞癌A549細(xì)胞的體位生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用，采用CCK-8、流式細(xì)胞儀檢測西妥昔單抗對A549細(xì)胞的生長抑制作用及凋亡誘導(dǎo)情況，通過基因芯片檢測比較西妥昔單抗與對照組K-ras突變的A549細(xì)胞腫瘤相關(guān)基因表達(dá)差異，結(jié)果顯示，西妥昔單抗對K-ras突變的A549細(xì)胞有生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用。西妥昔單抗作用后，10個(gè)基因表達(dá)顯著上調(diào)，9個(gè)基因表達(dá)顯著下調(diào)，實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測證實(shí)西妥昔單抗作用后STA1基因及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3基因表達(dá)顯著升高，提示西妥昔單抗對K-ras基因突變的肺腺癌A549細(xì)胞有生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用，STAT1及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3基因表達(dá)上調(diào)與西妥昔單抗對非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制有關(guān)。

2血管生成抑制劑

抗血管生成治療的靶點(diǎn)為新生的腫瘤血管，通過影響促進(jìn)正常組織及腫瘤血管生成的各種因子來發(fā)揮作用。常用的藥物有血管內(nèi)皮抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、貝伐珠單抗等[12]。

2.1血管內(nèi)皮抑素血管內(nèi)皮抑素可通過作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤血管生成。血管內(nèi)皮抑素可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性，發(fā)揮抗血管生成作用[13-15]。沈春燕等[16]探討重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療只晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，選擇54例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組采用多西紫杉醇+奧沙利鉑聯(lián)合恩度治療，觀察組采用長春瑞濱+奧沙利鉑+恩度治療，結(jié)果顯示，觀察組無完全緩解者，部分緩解13例，病情穩(wěn)定11例，病情進(jìn)展4例，有效率為46.43%。對照組無完全緩解者，部分緩解5例，10例病情穩(wěn)定，病情進(jìn)展11例，有效率為19.23%。觀察組有效率顯著高于對照組，提示長春瑞濱+奧沙利鉑+恩度治療晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效顯著。

2.2基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑由于基質(zhì)金屬蛋白酶過度表達(dá)可促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移，故使用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑理論上可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的促腫瘤生長作用，其臨床抗癌效果及安全性正在研究中，尚缺乏大量臨床應(yīng)用報(bào)道[17]。

2.3貝伐珠單抗貝伐珠單抗為重組人源性抗血管內(nèi)皮生長因子的IgG1型單克隆抗體，可阻斷血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體的結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮生長因子的活性，阻斷腫瘤新生血管細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞、腫瘤血管生長，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[18]。武瑋等[19]觀察貝伐珠單抗連惡化含鉑治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的近期療效和生活質(zhì)量，選擇28例非鱗型非小細(xì)胞肺癌患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑治療，結(jié)果顯示，28例患者近期療效完全緩解0例，部分緩解9例，穩(wěn)定11例，疾病進(jìn)展8例，客觀有效率為32.1%，疾病控制率為71.4%?；颊邔Χ拘宰饔镁赡褪?，為Ⅰ、Ⅱ級毒性，提示貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案臨床療效佳，安全性高。

3多靶點(diǎn)藥物

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑可通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體、FLT-3(FMS-like tyrosine kinase 3),、血小板源性生長因子、c-KIT、酪氨酸激酶等多種途徑發(fā)揮抑制血管生成及抗腫瘤作用。常用藥物有索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼等。

索拉菲尼為多靶點(diǎn)抑制劑，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞的B-RAF 基因、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體分子靶點(diǎn)，抑制腫瘤增殖及新血管形成。Eisenhauer等[20]探討索拉菲尼單藥在晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床治療中的效果，結(jié)果顯示，索拉菲尼治療后患者有效率可達(dá)59%，平均無進(jìn)展生存期顯著延長。而索拉菲尼常見的不良反應(yīng)為乏力、腹瀉、皮疹、手足綜合征等。

4小結(jié)

雖然目前在肺癌的靶向治療上取得了一系列的進(jìn)展，但多數(shù)晚期患者的生存時(shí)間仍提高有限。隨著肺癌分子基礎(chǔ)研究的不斷深入，目前對肺癌的發(fā)生、發(fā)展中失調(diào)的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)有更深刻的認(rèn)識(shí)。非小細(xì)胞肺癌術(shù)后給予分子靶向治療，可顯著改善患者術(shù)后生存期，分子靶向治療的出現(xiàn)給非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療帶來了新希望，為輔助治療的個(gè)體化打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但與此同時(shí)，分子靶向治療的藥物應(yīng)用最佳時(shí)間、適用人群、耐藥性的改善，藥物療效的監(jiān)測等方面還存在諸多問題亟待解決。在充分認(rèn)識(shí)肺癌的分子改變、病理表現(xiàn)的前提下，開發(fā)出有針對性的治療藥物，應(yīng)用于特點(diǎn)患者群體，完善個(gè)性化治療，方可最大限度延長患者生存期。

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Research Progress of Postoperative Molecular Target Therapy for Non-small Cell Lung CancerLICai,TIANZuo-chun. (DepartmentofThoracicSurgery,NongkenSanyaHospitalofHainanprovince,Sanya572000,China)

Abstract:In the treatment of advanced non-small cell lung cancer,curative effect of chemotherapy has encountered the platform stage,and toxic effects restrict the further development of chemotherapy.As the molecular biology and gene level understanding of modern tumor is gradually deepened, targeted therapy has become the focus of the clinical research,and molecular targeted therapy after non-small cell lung cancer surgery has become the hotspot in the anti-tumor research.The targeted therapy is directed to a specific cancer sites on the cell molecular level,to design the corresponding drug,and make the drug to combine and interact with specific cancer sites in vivo, so as to eventually make specific death of tumor cells,without affecting normal cells. The commonly used molecular targeted drugs include the epidermal growth factor receptor inhibitor,anti-angiogenesis drugs, multiple-target drugs etc.

Key words:Non-small cell lung cancer; Postoperative; Molecular targeted therapy

收稿日期：2014-08-04修回日期：2015-03-18編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.018

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3313-03