潘良利 程 飚

（1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院整形外科， 廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)， 廣東 廣州 510515）

糖尿病微血管形成障礙所涉及的重要組織結(jié)構(gòu)與晚期糖基化終末產(chǎn)物的關(guān)系

潘良利1,2程 飚1,2

（1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院整形外科， 廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)， 廣東 廣州 510515）

微血管形成障礙是糖尿病一個重要的繼發(fā)改變。糖尿病患者體內(nèi)存在不同程度的微血管形成障礙，因而易出現(xiàn)慢性難愈性創(chuàng)面等諸多并發(fā)癥。隨著我國糖尿病發(fā)生率的逐漸上升，微血管形成障礙引起的并發(fā)癥亦不斷增加，不僅嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，也給國家醫(yī)療開支帶來了巨大負(fù)擔(dān)。因此迫切需要探索糖尿病微血管形成障礙的機(jī)制及尋找有效的治療方法。

既往研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）可能在糖尿病微血管形成障礙中充當(dāng)重要角色。AGEs是由蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾等復(fù)雜的多步驟反應(yīng)生成的一組穩(wěn)定而不可逆的終末產(chǎn)物，其成分與結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，是多種不同化合物的總稱。目前，還沒有用于研究的理想的微血管模型，更多的是在離體條件下研究AGEs對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，AGEs對于血管其他組分的影響的研究報道較為零散。本文從構(gòu)成新生微血管的內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和周細(xì)胞3個重要結(jié)構(gòu)來闡述糖尿病微血管形成障礙與AGEs的關(guān)系。

1 AGEs與內(nèi)皮（祖）細(xì)胞損傷

1.1 AGE-AGE受體（receptors for advanced glycation end products, RAGE）激活核因子-κB (NF-κB)和活化轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血管形成過程中，內(nèi)皮細(xì)胞從末端微血管出芽，遷移到血管新生部位，并增殖圍成管樣結(jié)構(gòu)[1]，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損或死亡都會阻礙血管生成。AGEs主要通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，AGE-RAGE軸在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮了重要作用。

AGE-RAGE提高NADPH氧化酶的活性，誘發(fā)氧化應(yīng)激，并通過激活原癌基因ras及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)途徑，激活核因子-κB (NF-κB)和活化AP-1[2]。NF-κB和AP-1不僅能生成IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎物質(zhì)，而且能促進(jìn)內(nèi)皮素-1、組織因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和一些黏附分子包括內(nèi)皮黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1等的表達(dá)。這些細(xì)胞因子能加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化性損傷而死亡[2-3]。同時，IL-1α、IL-6、TNF-α又能促進(jìn)NF-κB的激活、VEGF及活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生[3]。反過來，氧化應(yīng)激增強(qiáng)亦能增加細(xì)胞內(nèi)AGEs的生成。

1.2 AGE-RAGE介導(dǎo)生成ROS造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷 Ando等[4]的研究表明, AGE-RAGE介導(dǎo)生成的ROS通過抑制人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞二甲基精氨酸水解酶Ⅱ 的表達(dá)及活性，增加內(nèi)源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑不對稱性二甲基精氨酸的生成，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO生成減少。NO 是目前已知最重要的內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管舒張因子，是內(nèi)皮細(xì)胞一個重要的保護(hù)因子，其減少會導(dǎo)致內(nèi)皮舒縮障礙。

1.3 AGE-RAGE激活MAPK、蛋白激酶C（PKC）、多元醇信號通路及損害鈣通道造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷 AGERAGE軸活化后，還會產(chǎn)生大量ROS，激活MAPK（包括ERK、p38MAPK[5]、JNK和ERK5 4個亞型）、PKC和多元醇通路以及損害鈣通道，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。

ERK活化能激活缺氧誘生因子-1而促進(jìn)VEGF的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)新生血管形成，增加血管通透性，改變微小血管滲透壓，引起組織缺氧；ERK5還可以調(diào)節(jié)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell, HUVEC）遷移和細(xì)胞骨架的重構(gòu)。在大部分細(xì)胞類型，p38MAPK和JNK都產(chǎn)生促凋亡信號；被激活的p38MAPK還能磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的天然抑制分子微囊素-1，微囊素-1被磷酸化后與eNOS的結(jié)合能力增強(qiáng)，抑制eNOS的功能，導(dǎo)致NO生成減少[6]。

氧化應(yīng)激時醛糖還原酶（aldose reductase, AR）被激活，從而激活多元醇途徑。細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖過度堆積，NADH/NAD+比值增高，鈉-鉀泵活性下降，細(xì)胞和組織缺氧，最終損傷內(nèi)皮細(xì)胞。AR與NOS都是以NADPH為輔酶的還原酶，二者呈競爭性抑制，AR的激活引起NADPH大量消耗，使NOS活性低下，NO合成減少。

氧化應(yīng)激狀態(tài)下，PKC途徑活化；多元醇通路活化以及AGEs和RAGE相互作用也可激活PKC。PKC激活后可抑制eNOS活性，減少NO的產(chǎn)生；激活NF-κB損傷內(nèi)皮、促進(jìn)內(nèi)皮凋亡；促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙標(biāo)志物內(nèi)皮素的釋放，內(nèi)皮素在一定程度上參與氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂機(jī)制；同時，PKC的激活還能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，血管新生增多，通透性增加。

AGEs可能通過活性氧家族的生成導(dǎo)致牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2+及Ca2+信號劇烈減少來抑制NO的生成[7]。Zhao等[8]的研究顯示，AGEs通過強(qiáng)化氧化應(yīng)激下調(diào)大鼠腸系膜動脈內(nèi)皮細(xì)胞K(Ca)3.1 和K(Ca)2.3的表達(dá)及損害K(Ca)3.1 和K(Ca)2.3通道以致血管舒張障礙。

1.4 AGEs作用于內(nèi)皮細(xì)胞的其他途徑 AGEs可通過修飾細(xì)胞蛋白質(zhì)而影響蛋白生化和物理性能，導(dǎo)致蛋白電荷、疏水性、交聯(lián)、周轉(zhuǎn)率和彈性的變化，影響細(xì)胞黏附能力和通透性[9]；AGEs的重要成分糖基化膠原I能夠引起HUVEC自噬水平的增高而誘導(dǎo)其自噬性死亡[10]。

除了氧化應(yīng)激外，Kowluru[11]發(fā)現(xiàn)，AGEs還可以增強(qiáng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的硝化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，NF-κB和caspase-3參與了該過程。氧化應(yīng)激下，超氧化物和NO反應(yīng)生成大量過氧亞硝酸鹽，誘發(fā)硝化應(yīng)激。其作為一種強(qiáng)氧化劑和硝化物，除了直接損害細(xì)胞外，還可能有助于激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

其次，成彩聯(lián)等[12]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AGEs激活內(nèi)皮細(xì)胞的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS），上調(diào)血管生成樣蛋白-4（Angptl-4）的表達(dá)，Angptl-4可通過多種機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性；作為RAS終末效應(yīng)分子的血管緊張素-Ⅱ在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13]，其還能增加AGEs和ROS的生成[14]。AGEs還能直接誘導(dǎo)人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[15]。Wu等[16]研究表明，AGEs通過ROS導(dǎo)致HUVECs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)損害細(xì)胞。

再有，Guo等[17]研究證明，微血管內(nèi)皮細(xì)胞的連接蛋白膜突蛋白（moesin）作為調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能變化的重要蛋白，是AGEs介導(dǎo)的信號通路的下游靶分子。Wang 等[18]亦認(rèn)為moesin參與了AGEs誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損傷，且p38MAPK活化能刺激moesin磷酸化，而磷酸化的Moesin參與調(diào)節(jié)AGEs誘導(dǎo)的人皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[19]。

因此，AGEs通過直接修飾細(xì)胞蛋白質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)高水平氧化應(yīng)激及硝化應(yīng)激、激活細(xì)胞RAS、誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑，促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡（見表1）。1.5 AGEs/AGEs-RAGE損害內(nèi)皮祖細(xì)胞 由于晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）在血管完整性維護(hù)、出生后血管生成及受損血管修復(fù)中起重要作用，越來越多的人開始關(guān)注AGEs對EPCs的作用。AGEs-RAGE誘導(dǎo)的ROS生成增加可以損害EPCs增殖、遷移、黏附、分泌功能及促進(jìn)EPCs凋亡[20]。通過上調(diào)EPCs表面RAGE的表達(dá)，AGEs激活ERK 通路?；罨蟮腅RK除了促進(jìn)EPCs的凋亡，還能導(dǎo)致血管基底膜發(fā)生變構(gòu)，使得EPCs在血管壁的黏附、遷移功能受損[21]。

表1 AGEs/AGE-RAGE對內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的作用途徑

綜上所述，AGEs不僅能損害內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還能誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞功能損傷及凋亡從而抑制毛細(xì)血管的生成。

2 AGEs與基底膜

基底膜能使內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞固定于疏松結(jié)締組織上，為血管生成提供必需的環(huán)境。基底膜病變可能會損害基底膜組成蛋白與特定細(xì)胞之間的相互作用、內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞交聯(lián)及微血管收縮功能。糖尿病微循環(huán)最突出的結(jié)構(gòu)改變之一就是毛細(xì)血管基底膜增厚。AGEs化學(xué)上是不可逆的，一經(jīng)形成，則不斷沉積于組織中，穿過血管內(nèi)膜的AGEs還可與管壁骨架蛋白結(jié)合，導(dǎo)致微血管基膜增厚；AGEs通過刺激周細(xì)胞釋放TGF-β和VEGF，使周細(xì)胞纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和組織金屬蛋白酶抑制劑含量增加，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)膜微血管基膜增厚[22]；通過RAGE 和TGF-β1信號通路，AGEs能誘導(dǎo)IV 型膠原過度表達(dá)[23]；AGEs沉積于基膜后，可與膠原蛋白和層粘連蛋白發(fā)生交聯(lián)，進(jìn)而改變基膜的電荷，導(dǎo)致基膜空間結(jié)構(gòu)改變，血管通透性增加。AGEs特異性抑制劑吡哆胺可以抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜基底膜成分mRNAs的上調(diào)而抑制基底膜增厚[24]。

3 AGEs與周細(xì)胞

血管形成后期，周細(xì)胞聚集到血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍，包裹這些內(nèi)皮細(xì)胞，新生血管依賴于血管周細(xì)胞的包裹才得以穩(wěn)定和成熟[25]。AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在視網(wǎng)膜血管反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，是周細(xì)胞丟失最主要的發(fā)病機(jī)制，而周細(xì)胞丟失主要表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡。AGE-RAGE通過NADPH氧化酶可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，從而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致周細(xì)胞凋亡。Kim等[26]認(rèn)為該效應(yīng)與NF-κB及caspase-3的激活有關(guān)。反過來，ROS的產(chǎn)生又使周細(xì)胞內(nèi)RAGE mRNA水平增加，進(jìn)一步加速周細(xì)胞凋亡。

Kowluru[11]發(fā)現(xiàn)AGEs能增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞內(nèi)的硝化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。AGEs體外可以抑制牛視網(wǎng)膜周細(xì)胞DNA的合成以及誘導(dǎo)凋亡通路中caspase-3的上游信號分子促凋亡蛋白Bax的過度表達(dá)從而促進(jìn)周細(xì)胞凋亡，這種效應(yīng)在RAGE轉(zhuǎn)染的周細(xì)胞內(nèi)更明顯[27]，說明AGE-RAGE參與了此過程。AGEs通過活化p38MAPK和JNK激活不同凋亡信號下游的叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，F(xiàn)OXO1活化后對凋亡基因產(chǎn)生廣泛性作用而誘導(dǎo)大約25個促凋亡基因表達(dá)，引起視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡[28]。Kim等[29]認(rèn)為促凋亡細(xì)胞因子參與了AGE-RAGE誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡過程。Stitt 等[30]通過實(shí)驗(yàn)證明AGEs修飾的基質(zhì)可以通過減少血小板源性生長因子介導(dǎo)的存活信號導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞功能障礙和死亡。另外，AGEs還通過修飾周細(xì)胞蛋白質(zhì)直接損害細(xì)胞[9]；AGEs修飾的細(xì)胞外基質(zhì)可以減少周細(xì)胞與其的黏附從而降低血管穩(wěn)定性（見表1）。這些研究結(jié)果進(jìn)一步豐富了AGEs引起周細(xì)胞功能障礙和死亡的作用機(jī)制。

新生血管依賴于血管周細(xì)胞的包裹才能發(fā)育成結(jié)構(gòu)和功能正常的血管，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同決定和調(diào)節(jié)新生血管的穩(wěn)定性。周細(xì)胞失能或凋亡可阻礙微血管的生成或降低微血管的穩(wěn)定性。

4 小 結(jié)

綜上所述，AGEs可能是通過影響構(gòu)成毛細(xì)血管的主要結(jié)構(gòu)（內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞）而抑制新生血管生成的。AGEs主要通過兩大途徑對微血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷：①非受體途徑：AGEs直接修飾細(xì)胞蛋白質(zhì)損害細(xì)胞；沉積于基膜，與層粘連蛋白和膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，進(jìn)而改變基膜的電荷和空間結(jié)構(gòu)；直接與管壁骨架蛋白結(jié)合，導(dǎo)致微血管基膜增厚。②受體途徑：AGEs主要通過與受體結(jié)合在糖尿病微血管形成障礙中發(fā)揮重要作用。既往對糖尿病微血管形成障礙的研究主要集中在內(nèi)皮細(xì)胞，對微血管另一重要細(xì)胞組分的周細(xì)胞未加以重視。近年來，隨著更多周細(xì)胞標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，周細(xì)胞在血管生成、血管成熟和塑型等方面的研究得以深入，其作用和意義也逐步引起關(guān)注。甚至一些研究認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)于新生血管芽的周細(xì)胞在血管生成早期發(fā)揮重要乃至主導(dǎo)作用[31]。因此，AGEs對周細(xì)胞的作用可能是未來研究糖尿病血管生成障礙的一個重要方向。研究AGEs與糖尿病微血管形成障礙的關(guān)系，能幫助我們更清晰地了解糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，可以為延緩或減輕糖尿病微血管并發(fā)癥提供新思路。AGEs在糖尿病微血管生成障礙中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，還有待進(jìn)一步闡明。

另外，血管生成是創(chuàng)面愈合至關(guān)重要的一環(huán)，糖尿病患者體內(nèi)存在不同程度的微血管形成障礙，因而出現(xiàn)糖尿病足、外傷創(chuàng)面經(jīng)久不愈等慢性難愈創(chuàng)面。已有學(xué)者提出，AGEs損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞參與了糖尿病足的發(fā)生發(fā)展過程[32]，而AGEs損傷內(nèi)皮細(xì)胞/周細(xì)胞、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞/周細(xì)胞死亡、促進(jìn)基底膜增厚導(dǎo)致血管生成障礙也可能直接參與了該過程。AGEs與糖尿病慢性難愈性創(chuàng)面的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 03. 018

2015-05-28）

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）資助項(xiàng)目（2012CB518105）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81171812，81272105）

程飚，主任醫(yī)師（E-mail：chengbiaocheng@163.com）