熊艷妮 殷 實 卞 鷹（澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，澳門 999078）

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HACCP體系在中國的發(fā)展及在制藥企業(yè)中的應(yīng)用前景

熊艷妮 殷 實 卞 鷹*
（澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，澳門 999078）

【摘要】目的 探討HACCP在制藥企業(yè)的應(yīng)用前景。方法 綜述HACCP理論及其在我國應(yīng)用的現(xiàn)狀，結(jié)合GMP、SOP分析其在制藥企業(yè)的應(yīng)用。結(jié)果 HACCP是一種被實踐證明了的行之有效的控制潛在風(fēng)險的綜合性方法。結(jié)論 HACCP作為一個有效性和靈活性較強(qiáng)的風(fēng)險管理工具，可以有效地降低藥品安全風(fēng)險。

【關(guān)鍵詞】危害分析和關(guān)鍵控制點；制藥企業(yè)；質(zhì)量管理

HACCP的全稱是Hazard Analysis and Critical Control Points，即危害分析與關(guān)鍵控制點，是一個基于預(yù)防的控制邏輯系統(tǒng)[1]，也是目前國際上公認(rèn)最有效的食品安全保證體系，由危害分析（Hazard Analysis，HA）和關(guān)鍵控制點（Critical Control Points，CCPs）兩部分組成。HACCP體系是通過識別、評估潛在的安全危害，建立預(yù)防控制措施并實施監(jiān)控，從而達(dá)到控制安全危害的目的。作為一個有效性和靈活性較強(qiáng)的風(fēng)險管理工具，它已經(jīng)越來越多地應(yīng)用到汽車、化工、制藥等行業(yè)。

1 HACCP簡介

1.1 HACCP體系的起源：HACCP于20世紀(jì)60年代產(chǎn)生于美國，由美國太空總署、陸軍Natick實驗室和美國Pillsbury公司為了制造百分之百安全的太空食品，共同開發(fā)的一套不同于傳統(tǒng)食品質(zhì)量管理方式的食品監(jiān)控體系。1992年，美國食品微生物標(biāo)準(zhǔn)顧問委員會統(tǒng)一了HACCP體系的七個原理，成為美國和國際制定HACCP控制體系的基礎(chǔ)。1997年，食品法典委員會制定了《HACCP體系及應(yīng)用準(zhǔn)則》。1988年后，加拿大、英國、日本等國相繼推廣和采納HACCP體系，針對不同種類的食品分別提出了HACCP模式。

1.2 HACCP管理體系內(nèi)容及其特點：按照國際食品法典委員會的要求，企業(yè)在建立HACCP系統(tǒng)時需要遵守5個初始步驟和7個原理。這5個初始步驟是：①建立HACCP系統(tǒng)小組；②描述產(chǎn)品及其儲運(yùn)方式；③確定產(chǎn)品預(yù)定用途與消費對象；④繪制產(chǎn)品流程圖；⑤確認(rèn)產(chǎn)品生產(chǎn)程序與工作流程圖。7個原理是：①對危害進(jìn)行分析；②確定關(guān)鍵控制點；③建立關(guān)鍵限值；④建立監(jiān)控方法；⑤建立矯正措施；⑥建立驗證程序以確認(rèn)HACCP體系運(yùn)行的有效性；⑦建立記錄檔案系統(tǒng)。HACCP體系有預(yù)防性、靈活性、專業(yè)性和有效性[2]等特點，它的突出優(yōu)點是預(yù)防性，在問題出現(xiàn)之前采取糾正措施。值得注意的是，HACCP不是一個孤立的體系，必須建立在良好作業(yè)規(guī)范或優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)（Good Manufacturing Practice，GMP）和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Sanitation Standard Operating Procedure，SSOP）的基礎(chǔ)上；HACCP也不是一個零風(fēng)險體系，只能通過不斷的分析、評估及監(jiān)控、確認(rèn)、再確認(rèn)，使產(chǎn)品最大限度趨近于“零缺陷”。

1.3 HACCP在我國食品企業(yè)的應(yīng)用現(xiàn)狀：我國對HACCP體系的研究起步較晚，1988年才引入HACCP的概念。最初引入HACCP體系，完全是為了滿足產(chǎn)品出口的需要。因此，我國很多的HACCP相關(guān)規(guī)定都是針對出口食品企業(yè)制定的，對產(chǎn)品內(nèi)銷的食品企業(yè)只是建議實施，不做強(qiáng)制要求[3]。目前，大型企業(yè)普遍對HACCP 比較了解，而且也有足夠的資金來支持該體系的運(yùn)作，是實施以HACCP食品安全管理體系認(rèn)證的主體。多數(shù)中小型企業(yè)，尤其是小型企業(yè)對HACCP不甚了解，而且由于資金有限，也無力承擔(dān)相對來說較為昂貴的運(yùn)作費用[4]。

2 HACCP在藥品監(jiān)管中的應(yīng)用

HACCP作為一個行之有效的風(fēng)險管理工具，已越來越多地應(yīng)用到制藥行業(yè)。藥品是關(guān)系到公眾身體健康的特殊商品，藥品安全貫穿于藥品生產(chǎn)、流通以及使用的整個供應(yīng)鏈，所以從新藥研發(fā)、原料采購，到生產(chǎn)、流通以及使用整個藥品生命周期的每一個環(huán)節(jié)都會影響到藥品安全。HACCP方法可應(yīng)用于藥品各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險管理實踐中。

世界衛(wèi)生組織于2003 年發(fā)布的第908號技術(shù)報告，介紹了HACCP在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用的指導(dǎo)原則，可運(yùn)用于藥品質(zhì)量、員工安全與環(huán)境保護(hù)。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會于2005年發(fā)布名為《Quality Risk Management》的第Q9號技術(shù)文件，要求制藥企業(yè)對藥品整個生命周期實行質(zhì)量風(fēng)險管理，其中HACCP是推薦應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險管理工具之一。2008年3月，歐盟將根據(jù)ICH-Q9制定的指南作為藥品GMP的第20附錄。我國2011年頒布實施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》和2013施行的《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》都引入了質(zhì)量風(fēng)險管理理念，要求對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核。可以看出，藥品生產(chǎn)企業(yè)建立一套完善的藥品質(zhì)量風(fēng)險管理體系已勢在必行，而HACCP是一有效的工具。

3 HACCP體系原理的應(yīng)用與發(fā)展

HACCP有效降低風(fēng)險的途徑有兩個，一個是預(yù)先考慮到潛在的問題或風(fēng)險，并且不依賴最終檢測；另一個是在過程中識別問題，而非過程結(jié)束后，降低產(chǎn)品召回的可能性[5]。我國在實際應(yīng)用中，不斷探索和發(fā)展，逐步規(guī)避 HACCP體系自身缺陷，推動其穩(wěn)定發(fā)展。

HACCP體系的第一個原則危害分析是形成HACCP計劃的中心支柱，識別、分析、評估潛在風(fēng)險后才能制定有效的預(yù)防措施。目前如何應(yīng)用這一原則的指導(dǎo)卻非常有限。風(fēng)險評估是質(zhì)量風(fēng)險管理中重要的組成部分[6]，涉及到各個環(huán)節(jié)中的各種危害因素。HACCP中的“危害分析”運(yùn)用了定性風(fēng)險評估的原理，但是科學(xué)的HACCP計劃應(yīng)該建立在“定量”的風(fēng)險分析基礎(chǔ)之上。風(fēng)險評估提供的科學(xué)方法可以滿足制定HACCP計劃所需要的定量的危害分析，以及確定關(guān)鍵控制點所需要的定量的信息?？梢哉f，風(fēng)險評估是實行HACCP管理體系的基礎(chǔ)，是對它的進(jìn)一步完善和補(bǔ)充[7]。風(fēng)險分析與HACCP 體系相結(jié)合是質(zhì)量安全管理體系健全發(fā)展的方向。

4 HACCP體系與GMP、SOP之間的關(guān)系

GMP誕生于美國，最早是為確保藥品質(zhì)量而制定的藥品GMP，藥品GMP所規(guī)定的內(nèi)容，是制藥企業(yè)必須達(dá)到的最基本的條件。GMP要求企業(yè)在原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面必須達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理，是一種覆蓋全行業(yè)的全局性規(guī)范。但是各企業(yè)和生產(chǎn)線的情況各不相同，HACCP是生產(chǎn)企業(yè)在GMP的指導(dǎo)下采用的自主的過程管理體系，企業(yè)生產(chǎn)中任何因素發(fā)生變化，HACCP體系就會相應(yīng)調(diào)整更改，真正做到具體問題具體分析。實施GMP時已經(jīng)一定程度上控制了來自人員、環(huán)境、設(shè)備方面的危害，因此，GMP 為HACCP提供了堅實的基礎(chǔ)，確保HACCP的系統(tǒng)性、適用性與完整性，增強(qiáng)了產(chǎn)品質(zhì)量可控性[8]。

SOP（Standard Operating Procedure）是制藥企業(yè)根據(jù)本企業(yè)藥品生產(chǎn)的實際情況，圍繞GMP的要求制定的企業(yè)員工執(zhí)行某一操作或程序所必須遵守的經(jīng)批準(zhǔn)的書面文件，在實施過程控制所有危害，其作用等同于食品企業(yè)的SSOP（SSOP是企業(yè)為達(dá)到GMP目標(biāo)而組織制定、實施的與食品衛(wèi)生操作和加工環(huán)境有關(guān)的衛(wèi)生處理措施）。HACCP側(cè)重于控制產(chǎn)品的安全性，只控制顯著性危害。SOP的正確制定和有效實施，可以簡化HACCP中的關(guān)鍵控制點的數(shù)量，使HACCP更具有針對性。

可以看出，GMP、SOP和HACCP從不同方面規(guī)范了藥品安全質(zhì)量的管理，GMP與SOP是建立HACCP體系的先決條件，也是確保HACCP制度成功實施的基礎(chǔ)。

冉大強(qiáng)等[9]探索用HACCP方法確定凍干粉針劑生產(chǎn)系統(tǒng)現(xiàn)場檢查的重點，發(fā)現(xiàn)將風(fēng)險管理的方法運(yùn)用于藥品GMP認(rèn)證工作中，可以使藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查更具科學(xué)性、針對性。于江泳等[10]采用HACCP 原理，在藥品生產(chǎn)企業(yè)中建立中藥注射劑綜合標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系，將加強(qiáng)企業(yè)對中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量的控制。陳芳等[11]以最終滅菌小容量中藥注射劑的生產(chǎn)工藝為例，指出在中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)中建立HACCP管理體系，可提高中藥注射劑的質(zhì)量，提升企業(yè)的市場競爭力。通過文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)有大量的論文和文章在解釋HACCP在制藥企業(yè)中的指導(dǎo)原則和操作方法，但是缺乏應(yīng)用程序和案例研究[12]。

藥品的生產(chǎn)是個復(fù)雜的過程，制藥企業(yè)可以將HACCP方法應(yīng)用于藥品的研發(fā)、采購、生產(chǎn)、檢驗及銷售整個過程中，從而更好地預(yù)防性控制各個環(huán)節(jié)的已知危害以及減少關(guān)鍵控制點的風(fēng)險。需要注意的是，在擬定HACCP計劃時，要評估GLP、GMP和GSP等的存在和有效性。同時，同食品生產(chǎn)企業(yè)一樣，我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)在整體上也呈現(xiàn)多、小、散、亂的格局，資金缺乏是制約HACCP在制藥企業(yè)應(yīng)用的一個重要因素?？偟膩碚f，目前HACCP 在藥品行業(yè)的應(yīng)用還處于探索階段，政府和藥品企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識到HACCP在保證藥品質(zhì)量安全中的意義，借鑒食品行業(yè)在國內(nèi)外的應(yīng)用經(jīng)驗，積極推動HACCP在藥品行業(yè)的應(yīng)用研究。

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中圖分類號：R9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）11-0034-02

*通訊作者：E-mail： bianying@umac.mo