蘭　嶺，申　樂(lè)，黃宇光

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

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術(shù)后慢性疼痛相關(guān)炎癥反應(yīng)及炎癥細(xì)胞因子研究進(jìn)展

蘭嶺，申樂(lè)，黃宇光

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

摘要：術(shù)后慢性疼痛具有發(fā)病率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、危險(xiǎn)因素多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，在開(kāi)胸術(shù)后尤為常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。手術(shù)所致神經(jīng)病理性損傷是術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的重要原因。與此同時(shí)，手術(shù)損傷所致神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度炎癥反應(yīng)和多種炎癥細(xì)胞因子釋放亦加快術(shù)后慢性疼痛的形成。本文主要綜述術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子在術(shù)后慢性疼痛發(fā)生發(fā)展中的作用。

關(guān)鍵詞：術(shù)后慢性疼痛；炎癥反應(yīng)；炎癥細(xì)胞因子

ActaAcadMedSin，2015,37(6)：741-745

國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)對(duì)于術(shù)后慢性疼痛(chronic postsurgical pain，CPSP)的定義是指患者在手術(shù)后2個(gè)月以上，仍存在手術(shù)相關(guān)性疼痛且除外其他病因(如慢性感染、惡性腫瘤復(fù)發(fā)等)所致疼痛[1]。成人CPSP的發(fā)生率為11.5%～47.0%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。開(kāi)胸手術(shù)、乳腺癌(改良)根治手術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)、全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)等均可不同程度導(dǎo)致CPSP的發(fā)生[2]，其中尤以開(kāi)胸手術(shù)為主，CPSP的發(fā)生率可高達(dá)30%～50%。有研究通過(guò)對(duì)607例(466份合格病例)接受開(kāi)胸手術(shù)的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，CPSP的總體發(fā)生率高達(dá)64.5%[3]。因此，研究CPSP的發(fā)病機(jī)制、明確其誘因與危險(xiǎn)因素、早期合理地進(jìn)行干預(yù)、降低CPSP的發(fā)生率、改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量等都是亟待解決的問(wèn)題。

CPSP受多種因素的影響，手術(shù)所致神經(jīng)組織損傷是CPSP發(fā)生的必要前提，而神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度的炎癥反應(yīng)和多種炎癥細(xì)胞因子的釋放調(diào)控在CPSP的發(fā)生和維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[3]。有研究顯示年齡<60歲、既往糖尿病史、嚴(yán)重的術(shù)后急性疼痛和長(zhǎng)時(shí)間的胸腔閉式引流均可能是開(kāi)胸術(shù)后慢性疼痛的危險(xiǎn)因素，而術(shù)后血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood count，WBC)與術(shù)前的差值(ΔWBC=WBC術(shù)后-WBC術(shù)前)則是導(dǎo)致CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ΔWBC越大則發(fā)生CPSP的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示手術(shù)后炎癥反應(yīng)與CPSP密切相關(guān)[3]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的CPSP具有可逆性，因此早期、及時(shí)、合理地調(diào)控手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，有助于降低CPSP的發(fā)生率。本文從炎癥反應(yīng)介導(dǎo)神經(jīng)元重塑所致脊髓疼痛放大機(jī)制及目前已知與CPSP相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子、趨化因子等方面，對(duì)炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子在CPSP發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

CPSP與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答

目前關(guān)于CPSP的成因及其與急性疼痛的關(guān)系尚不十分明確，其可能發(fā)生的機(jī)制包括：脊髓疼痛放大機(jī)制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性調(diào)節(jié)缺失機(jī)制及炎癥反應(yīng)促進(jìn)機(jī)制[4]。炎癥反應(yīng)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答，在CPSP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答導(dǎo)致的CPSP在出現(xiàn)器質(zhì)性周?chē)窠?jīng)損傷之前，具有可逆性[5]。

周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與外周敏化手術(shù)損傷周?chē)M織產(chǎn)生大量的壞死物質(zhì)，損傷部位壞死細(xì)胞產(chǎn)生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)及胞外基質(zhì)的分解產(chǎn)物等損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)激活原位肥大細(xì)胞表面受體，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、5-羥色胺等血管活性胺及P物質(zhì)、緩激肽等血管活性肽，直接敏化傷害性感受器神經(jīng)元。與此同時(shí)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞等被募集至損傷部位并大量浸潤(rùn)，釋放白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等多種炎癥細(xì)胞因子[6]。此外，DAMPs可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集活化、吞噬壞死物質(zhì)并釋放CCL2、CX3CL1等趨化因子[7]。這些炎癥細(xì)胞因子均可直接或間接作用于傷害性感覺(jué)神經(jīng)元末梢受體，激活神經(jīng)元內(nèi)蛋白激酶A、蛋白激酶C、p38絲裂酶原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等多種復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路，使傷害性感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞膜上的電壓門(mén)控離子通道和瞬時(shí)受體電位香草酸受體1表達(dá)增加并發(fā)生磷酸化，從而降低周?chē)窠?jīng)元興奮閾值，增加其對(duì)興奮的敏感性，產(chǎn)生短期的外周敏化[8]。當(dāng)外周炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期存在時(shí)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子水平上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞膜表面離子通道和受體表達(dá)水平的長(zhǎng)期改變，造成周?chē)窠?jīng)元重塑和長(zhǎng)期的外周敏化。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與中樞敏化正常情況下，IL- 1β、IL- 6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子在脊髓中低表達(dá)。手術(shù)損傷導(dǎo)致傷害性感受器外周敏化時(shí)，大量異常興奮性電活動(dòng)傳導(dǎo)至脊髓后角神經(jīng)元，脊髓后角神經(jīng)元突觸前膜鈣離子通道異常開(kāi)放增加，導(dǎo)致突觸前膜電活動(dòng)明顯加強(qiáng)，P物質(zhì)、CCL2、ATP等炎癥因子釋放增加。其中，突觸前膜CCL2、ATP及神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白- 1的表達(dá)上調(diào)釋放增加，可以促進(jìn)脊髓后角膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)大量浸潤(rùn)，進(jìn)一步釋放IL- 1β、組織蛋白酶S、骨源性生長(zhǎng)因子等炎癥因子[9]。除了直接導(dǎo)致外周傷害性感受器敏化之外，脊髓后角的IL- 1β還可以通過(guò)介導(dǎo)眾多其他促炎癥細(xì)胞因子(如IL- 6、TNF-α)的合成增加間接發(fā)揮促炎癥作用[10]。組織蛋白酶S通過(guò)裂解神經(jīng)元膜結(jié)合型Fractalkine生成可溶性Fractalkine，進(jìn)而與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CX3CR1結(jié)合，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞[11]。此外，突觸前膜和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的骨源性生長(zhǎng)因子與突觸后膜的原肌球蛋白受體激酶B結(jié)合，導(dǎo)致K+和Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體KCC2的水平下調(diào)，突觸后膜陰離子濃度梯度改變，激活γ-氨基丁酸A型受體，使Cl-外流增加，突觸后膜發(fā)生去極化，增加突觸后膜的電活動(dòng)，產(chǎn)生中樞敏化和神經(jīng)元重塑[12]。

CPSP與炎癥細(xì)胞因子

在手術(shù)后慢性疼痛中，炎癥細(xì)胞因子在神經(jīng)元重塑和增強(qiáng)傷害性感覺(jué)傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用[7]。它是宿主抵抗外來(lái)傷害的多步驟反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，相對(duì)分子質(zhì)量多在5 000～140 000。在免疫和炎癥過(guò)程中，較低的炎癥細(xì)胞因子濃度(pM)即可發(fā)揮多種生物學(xué)功能，依據(jù)它們的生物活性可將其分為促炎癥細(xì)胞因子(IL- 1β、TNF-α)和抗炎癥細(xì)胞因子(IL- 10、IL- 4)兩大類(lèi)。

CPSP與促炎癥細(xì)胞因子

IL- 1β：在嚙齒動(dòng)物中，IL- 1β是最早發(fā)現(xiàn)的與周?chē)窠?jīng)損傷所致神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的細(xì)胞因子之一[13]。IL- 1β在手術(shù)后慢性疼痛中，尤其是手術(shù)損傷周?chē)窠?jīng)所致慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。目前認(rèn)為IL- 1β在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中主要發(fā)揮兩種生物學(xué)效應(yīng)。一方面，IL- 1β可以直接降低傷害性感受器神經(jīng)元外周端的興奮閾值，增加其興奮性，產(chǎn)生外周敏化[14]。另一方面，在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，它還可以通過(guò)激活其他炎癥細(xì)胞因子的合成釋放，放大多步驟的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，間接導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疼痛的敏感化[15]。此外，IL- 1β可以促進(jìn)初級(jí)傳入神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)的釋放，增加N-甲基-D-天冬氨酸受體的磷酸化水平，減少突觸間抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，增強(qiáng)傷害性刺激的傳導(dǎo)[16]。

TNF-α：作為神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)損傷過(guò)程中早期的促炎癥細(xì)胞因子，TNF-α在手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[17]。嚙齒動(dòng)物神經(jīng)病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射外源性TNF-α能夠增強(qiáng)脊髓背角神經(jīng)元的敏感性，產(chǎn)生熱痛覺(jué)超敏和機(jī)械性痛覺(jué)超敏，而應(yīng)用TNF-α受體拮抗劑后則能明顯減弱痛覺(jué)超敏現(xiàn)象[18]。研究表明TNF-α可以增強(qiáng)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)c-Jun氨基末端激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的磷酸化，并且介導(dǎo)趨化因子CCL2的釋放增加，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，正反饋地釋放多種炎癥細(xì)胞因子，增強(qiáng)疼痛的傳導(dǎo)[19]。

CPSP與抗炎癥細(xì)胞因子

IL- 10：在神經(jīng)病理性疼痛中，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)能夠產(chǎn)生大量的IL- 10，抑制神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答[20]。手術(shù)損傷周?chē)窠?jīng)時(shí)，脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的IL- 10受體表達(dá)上調(diào)。同時(shí)，手術(shù)損傷產(chǎn)生的DAMPs刺激單核巨噬細(xì)胞、T輔助細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞合成并分泌大量的IL- 10[21]。IL- 10通過(guò)和膠質(zhì)細(xì)胞表面的IL- 10受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子途徑[22]，降低核因子-κB的活性，從而抑制IL- 1β、TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子的合成釋放，發(fā)揮抗炎癥作用。

IL- 4：神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均可合成分泌IL- 4，作用自身的IL- 4受體。和IL- 10相同，IL- 4和受體結(jié)合后能夠激活Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路，降低核因子-κB活性，抑制IL- 1β等促炎癥細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮抗炎癥作用[23]。此外，在嚙齒動(dòng)物中，IL- 4可以募集趨化單核巨噬細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞IL- 1β、TNF-α和IL- 6等促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。然而，IL- 4敲除鼠雖然可產(chǎn)生觸誘發(fā)痛，但對(duì)溫度和機(jī)械性刺激并未產(chǎn)生痛覺(jué)超敏反應(yīng)，這可能是由于IL- 10、IL- 13等其他抗炎癥細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)代償所致[24]。

CPSP與趨化因子

趨化因子及其受體介導(dǎo)脊髓后角膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用，在神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[25]。目前已發(fā)現(xiàn)的與手術(shù)后慢性疼痛相關(guān)的趨化因子及其受體主要有CX3CL1/CX3CR1、CCL2/CCR2等。

CX3CL1手術(shù)損傷周?chē)窠?jīng)產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，CX3CR1在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)明顯上調(diào)。CX3CL1通過(guò)上調(diào)的CX3CR1對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行大量募集。同時(shí)，CX3CL1和CX3CR1的結(jié)合導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)p38MAPK磷酸化，激活p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放多種促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步敏化中樞神經(jīng)元[26]。在坐骨神經(jīng)慢性縮窄損傷和坐骨脊神經(jīng)結(jié)扎神經(jīng)病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射CX3CR1或CX3CL1的中和抗體能夠明顯減弱機(jī)械性痛覺(jué)超敏和熱痛覺(jué)超敏[27]。行為學(xué)研究表明，CX3CL1能夠誘導(dǎo)大鼠和小鼠產(chǎn)生顯著的機(jī)械性痛覺(jué)超敏和熱痛覺(jué)超敏，在CX3CR1敲除小鼠中，CX3CL1不能誘導(dǎo)周?chē)窠?jīng)損傷后痛覺(jué)超敏的產(chǎn)生[28]。

CCL2周?chē)蛑袠猩窠?jīng)損傷會(huì)引起脊髓及背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)中CCL2及其受體CCR2的表達(dá)增加。其中脊髓和DRG中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞CCL2/CCR2的表達(dá)上調(diào)尤為顯著[29]。手術(shù)損傷外周神經(jīng)產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)時(shí)，CCL2/CCR2通過(guò)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元的相互作用參與中樞敏化和慢性疼痛調(diào)節(jié)[30]。小膠質(zhì)細(xì)胞中，初級(jí)傳入神經(jīng)元末端釋放的CCL2可以直接結(jié)合其上調(diào)表達(dá)的CCR2，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)一步促進(jìn)IL- 1β、組織蛋白酶S等促炎癥因子的釋放[31]。星形膠質(zhì)細(xì)胞中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)活化細(xì)胞內(nèi)c-Jun氨基末端激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致CCL2釋放增加，CCL2作用于脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜，加快細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化，導(dǎo)致脊髓后角淺層神經(jīng)元的敏感化。

CPSP與抗神經(jīng)系統(tǒng)炎癥治療

傳統(tǒng)的CPSP預(yù)防及治療藥物多以神經(jīng)元為靶點(diǎn)，如阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等，它們通過(guò)阻斷異常神經(jīng)興奮的傳遞減輕疼痛，但這種治療作用往往較為短暫[32]。同樣，術(shù)前積極的超前鎮(zhèn)痛也未能有效阻止CPSP的發(fā)生[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，一些新型膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑及神經(jīng)炎癥反應(yīng)抑制劑具有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，例如小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑(米諾環(huán)素)、TNF-α抑制劑(依那西普)、ATP受體拮抗劑以及抗炎細(xì)胞因子(IL- 1)等[34- 35]，但它們?cè)贑PSP患者臨床治療研究中的作用卻不盡如人意，仍有待進(jìn)一步證實(shí)[36- 37]。此外，針對(duì)趨化因子及其信號(hào)通路的臨床藥物開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到臨床藥理學(xué)家的關(guān)注。因此，抗神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)治療日后可能成為減輕CPSP的新型有效手段。

綜上，在術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展中，神經(jīng)損傷、壞死組織炎癥反應(yīng)和/或感染均可導(dǎo)致外周神經(jīng)、DRG及脊髓后角中多種免疫細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生多種促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致組織微環(huán)境中促炎癥細(xì)胞因子和抗炎癥細(xì)胞因子的比例失衡，外周和中樞神經(jīng)元興奮閾值下降，神經(jīng)元興奮性提高，發(fā)生痛覺(jué)敏化。與神經(jīng)損傷所致不可逆性神經(jīng)病理性疼痛不同，炎癥反應(yīng)及炎癥細(xì)胞因子所致炎癥性疼痛可以被合理的治療手段所逆轉(zhuǎn)。因此，研究CPSP的發(fā)病機(jī)制，明確炎癥反應(yīng)及炎癥細(xì)胞因子在其發(fā)生和維持中的作用，探究可行的臨床治療方案，對(duì)炎癥性疼痛進(jìn)行早期合理地干預(yù)，可以明顯降低CPSP的發(fā)生率，改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量，減輕患者、家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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·綜述·

Roles of Inflammatory Reaction and Cytokines in Chronic Postsurgical Pain

LAN Ling，SHEN Le，HUANG Yu-guang

Department of Anesthesiology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：SHEN LeTel：010- 69152024，E-mail：pumchshenle@aliyun.com

ABSTRACT：Chronic postsurgical pain (CPSP) is characterized by high incidence，prolonged duration，multiple risk factors，and complicated pathogenesis. It seriously impairs patients’ quality of life，especially after thoracotomy. Perioperative nerve injury is a major cause of CPSP. Meanwhile，the excessive neuroinflammation and inflammatory cytokines caused by surgery also accelerate the formation of CPSP. This review aims to provide an overview of the recent advances in the roles of inflammatory reaction and cytokines in the development of CPSP.

Key words：chronic postsurgical pain；inflammatory reaction；inflammatory cytokines

收稿日期：(2015- 03- 31)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.06.019

中圖分類(lèi)號(hào):R364.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2015)06- 0741- 05

通信作者：申樂(lè)電話：010- 69152024，電子郵件：pumchshenle@aliyun.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(31070930，81200869)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(31070930，81200869)