祁夢(mèng) 汪萌芽
【摘 要】本文以《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》為基礎(chǔ),對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙的診斷起源、病因和治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。未來(lái)孤獨(dú)癥譜系障礙的研究仍任重而道遠(yuǎn),明確孤獨(dú)癥譜系障礙的病因,完善診斷康復(fù)服務(wù)體系刻不容緩。
【關(guān)鍵詞】孤獨(dú)癥;ASD;譜系障礙
【Abstract】This paper to The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders as the foundation, the origins of diagnosis of autism spectrum disorders, etiology and treatment of three aspects were reviewed. Future autism spectrum disorders research still allow to weigh and the responsibilities, clear the etiology of autism spectrum disorders, good diagnosis rehabilitation service system without delay.
【Key words】Autism; ASD; Spectrum disorder
0 引言
孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)作為一種由遺傳因素和不明環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的病因不明的腦發(fā)育異常疾病,已被公認(rèn)為是一種起病于兒童童年早期的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道數(shù)據(jù)顯示,孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病群體多見(jiàn)于男性兒童,男女比例高達(dá)4∶1[1],其軀體癥狀主要表現(xiàn)為社會(huì)交往方面的缺陷、語(yǔ)言交流方面的障礙和重復(fù)刻板的行為等。據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,全世界孤獨(dú)癥譜系障礙的患病率已達(dá)到0.6%[2],并呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。僅2011年,英國(guó)孤獨(dú)癥兒童的患病率就高達(dá)1.6%[3]。
1 ASD的診斷起源
早在1943年,美國(guó)的精神科醫(yī)生Leo Kenner教授首次提出并確定了“自閉癥”這一概念,“自閉癥”和“孤獨(dú)癥”的譯名為Autism,源自于希臘語(yǔ)中“Auter”(自我)一詞。Kenner教授在《Autistic disturbances of affective contact》中首次指出11名兒童是帶著和他人產(chǎn)生先天不足的情感連結(jié)而來(lái)到世界上的。這11名兒童的主要表現(xiàn)為言語(yǔ)發(fā)育遲緩,性格孤立,行動(dòng)簡(jiǎn)單重復(fù),能力缺失,存在同一性的強(qiáng)迫性要求,行為孤獨(dú)并難以發(fā)展正常的人際交往關(guān)系。由此Kenner教授將之命名為“早發(fā)性嬰兒孤獨(dú)癥(early infantile autism)”。此后,其他國(guó)家的學(xué)者也相繼對(duì)類(lèi)似的病例進(jìn)行了研究并報(bào)道,使用了如“童年精神分裂癥”、 “共生性精神病”、“童年精神病”及“嬰兒精神病”等多個(gè)診斷名稱。1968年,英國(guó)發(fā)展心理學(xué)家Rutter在Kenner描述的基礎(chǔ)上加以總結(jié)并修正,提出符合孤獨(dú)癥患兒的四項(xiàng)基本特征:(1)起病早;(2)言語(yǔ)損傷;(3)行為怪異;(4)缺乏社交。
1977年,WHO在ICD-9首次引用了“童年期特有的精神病—嬰兒孤獨(dú)癥”這一診斷概念。1980 年, DSM-Ⅲ[4]又提出將屬于童年期特有的精神病—嬰兒孤獨(dú)癥歸為“廣泛性發(fā)育障礙(pervasive developmental disorder)”。由此可以得知,ASD作為發(fā)育障礙性疾病首次得到正式認(rèn)可。1987年,DSM-Ⅲ-R進(jìn)一步用“孤獨(dú)癥”取代“嬰兒孤獨(dú)癥”, 在此基礎(chǔ)上提出了16條具體的標(biāo)準(zhǔn),并將其歸為“未分類(lèi)的廣泛性發(fā)育障礙”(PDD-NOS)。1992年,ICD-10又在此基礎(chǔ)上提出了屬于廣泛性發(fā)育障礙類(lèi)別的“童年孤獨(dú)癥(childhood autism)”。該診斷包涵兒童孤獨(dú)性障礙、嬰兒孤獨(dú)癥、嬰幼兒精神病及 Kenner氏綜合征四個(gè)診斷概念。1994年修訂的DSM-Ⅳ[5]及2000年的DSM-Ⅳ-TR[6]則進(jìn)一步細(xì)化廣泛性發(fā)育障礙(pervasive developmental disorder)這一診斷定義。并在數(shù)量擴(kuò)充到了5個(gè)亞類(lèi)。2013年,DSM-V[7]取消“廣泛性發(fā)育障礙”這一定義,將孤獨(dú)癥譜系障礙歸屬于神經(jīng)發(fā)育障礙的范疇,并強(qiáng)調(diào)必須發(fā)生在早期發(fā)育階段。DSM-V把孤獨(dú)癥譜系障礙作為單一分類(lèi)進(jìn)行概念定義,將對(duì)ASD的診斷和治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
2 ASD的病因
2.1 生物學(xué)因素
國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),遺傳因素導(dǎo)致ASD產(chǎn)生的重要原因之一。有關(guān)研究顯示,在雙生子中,同卵雙胞胎患病率(60%~80%)要比異卵雙胞胎(3%~10%)高出8倍[8]。通過(guò)對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙家族聚集性的研究顯示發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥同胞的患病率(5%~10%)[9]也比正常群體高出許多。由此可知,孤獨(dú)癥譜系障礙存在很高的遺傳性。
細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),幾乎每條染色體上都有和孤獨(dú)癥譜系障礙有關(guān)的基因片段,如CDKL、CHD85、FOXP1、MBD5、ZNF507、TCF4、ZNF804A、PDE1OA、GRIN2B以及ANK3基因等,數(shù)量多達(dá)100多個(gè)[10]。此外,通過(guò)對(duì)小鼠模型的試驗(yàn)結(jié)果顯示,7q31—32易感基因座1上的CADPS2基因的缺失可能是造成孤獨(dú)癥譜系障礙小鼠模型的易感性發(fā)生的原因之一[11]。同時(shí)還有研究數(shù)據(jù)顯示,SLA25A12基因的多態(tài)性與孤獨(dú)癥患兒也存在一定的關(guān)聯(lián)性。催產(chǎn)素受體(OXTR)基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控中與社會(huì)認(rèn)知功能有著密切的關(guān)系,它具有提高積極評(píng)估的準(zhǔn)確性,減少對(duì)于負(fù)性社交信息的選擇性注意分配以及增強(qiáng)對(duì)社交情感信息的記憶等功能[12]。2008年,Weiss等在全基因組拷貝數(shù)變異(CNV)的研究中,發(fā)現(xiàn)染色體16pl1.2區(qū)間約500 kb的新發(fā)拷貝數(shù)缺失和重復(fù)也與孤獨(dú)癥譜系障礙的易感性有關(guān)。這些基因在神經(jīng)生物學(xué)中發(fā)揮的作用可能就是引起孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病原因之一[13]。
2.2 母體孕期因素
大量資料研究顯示,母體孕期藥物感染、重金屬中毒等都與ASD的患病有關(guān)[14]。利物浦和曼徹斯特發(fā)育小組[15]對(duì)于母體孕期如果長(zhǎng)期接觸丙戊酸鈉藥物所生育的約600名患兒進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪發(fā)現(xiàn),孕期暴露于丙戊酸鈉的母體生育的兒童患孤獨(dú)癥的概率是正常人的七倍。此外,母親孕期疾病史;助產(chǎn)技術(shù);新生兒低體重早產(chǎn);抗分娩藥物;新生兒因?yàn)槿毖?、黃疸等外界因素也可能引發(fā)孤獨(dú)癥譜系障礙疾病的產(chǎn)生。母體孕期缺乏葉酸和維生素D等或者長(zhǎng)期處于高壓緊張的狀態(tài)也可能與ASD有關(guān)。另外,母體自身長(zhǎng)期暴露在二手煙環(huán)境或者孕期吸煙也可引起胎兒在發(fā)育過(guò)程中腦部缺氧,從而引起大腦發(fā)育障礙[16]。
2.3 其他因素
關(guān)于孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的病因研究至今尚未清楚。有學(xué)者通過(guò)大量研究表示,因社會(huì)心理因素及其父母教養(yǎng)方式不當(dāng)?shù)纫矔?huì)引起幼兒孤獨(dú)癥譜系障礙的產(chǎn)生。馬居飛等[17]對(duì)79例孤獨(dú)癥譜系障礙兒童父母性格特征和家庭環(huán)境的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的父母性格以及其家庭環(huán)境與其孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病有著一定的關(guān)系。父母的家庭教養(yǎng)方式由于收到父母親的性格及其受教育程度等影響,在親子互動(dòng)和撫養(yǎng)過(guò)程中,因?yàn)楦改赣H的情感淡漠、對(duì)兒童的教育方式方法不得當(dāng)或者居住環(huán)境惡劣等原因,導(dǎo)致兒童對(duì)外界的環(huán)境產(chǎn)生恐慌畏懼的心理,甚至產(chǎn)生退縮或者敵對(duì)的情緒,從而導(dǎo)致ASD的產(chǎn)生。此外,還有研究顯示,孤獨(dú)癥譜系障礙患兒機(jī)體存在過(guò)敏現(xiàn)象以及不良的胃腸道功能紊亂癥狀[18],這可能與患兒機(jī)體自身某些金屬元素如鐵、鈣等代謝功能障礙等有關(guān)。
3 ASD的治療
3.1 藥物治療
3.1.1 利培酮
利培酮(risperidone,商品名為維思通)為苯丙異惡唑類(lèi)衍生物,屬于選擇性單胺能拮抗劑,與5-羥色胺2A受體(5-HT2A)和多巴胺D2受體有著較高的親和力,能與α1-腎上腺素受體結(jié)合,但不能與膽堿能受體結(jié)合。是繼氯氮平之后開(kāi)發(fā)出的第一個(gè)非典型抗精神病藥。1997年在中國(guó)上市后主要用于精神分裂癥的治療,療效穩(wěn)定,安全性高[19]。2006年利培酮被美國(guó)食品及藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)應(yīng)用于5-16歲孤獨(dú)癥患兒的攻擊、自傷行為以及易怒情緒等癥狀,也是第一個(gè)被用于治療孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的新型抗精神病性藥物[20]。
陳德昌[21]通過(guò)對(duì)1例用維思通治療孤獨(dú)癥患兒的臨床療效進(jìn)行研究;郭蘭婷[22]也通過(guò)對(duì)8例4~10歲孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行開(kāi)放式的治療研究;郭海燕等[23]對(duì)50例5~14歲孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行了利培酮口服液治療的療效分析研究;以及焦云等[24]對(duì)11例孤獨(dú)癥患兒使用利培酮治療進(jìn)行了研究;謝琴等[25]對(duì)32例4~12歲的孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行了為期12周利培酮治療的療效及安全性進(jìn)行了研究。通過(guò)以上國(guó)內(nèi)的研究治療結(jié)果可以證明利培酮在治療孤獨(dú)癥的過(guò)程中起效快、療效好,其中,對(duì)治療孤獨(dú)癥譜系障礙患兒否攻擊和自傷行為、部分精神病性癥狀以及睡眠障礙的效果較好,起到顯著的改善作用,并對(duì)患兒的易怒、多動(dòng)以及注意力不集中等癥狀也有部分效果。孤獨(dú)癥譜系障礙患兒在服用利培酮后個(gè)別可能會(huì)產(chǎn)生輕微的藥物副作用,包括藥物使用初期出現(xiàn)的不良反應(yīng),部分孤獨(dú)癥譜系障礙患兒會(huì)出現(xiàn)少量體質(zhì)量變化及尿潴留癥狀,但隨著藥物使用劑量穩(wěn)定后,副作用均可逐漸消失。
3.1.2 阿立哌唑
阿立哌唑作為第三代非典型性抗精神病性藥物,是多巴胺D2受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑以及5-HT2A受體的拮抗劑,具有獨(dú)特的受體結(jié)合特性,于2009年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)主要應(yīng)用于治療6~17歲孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的易怒癥狀。2007年,舒暢等[26]對(duì)26名孤獨(dú)癥患兒使用阿立哌唑主要治療其攻擊行為的研究;2013年,謝琴等[27]對(duì)35例孤獨(dú)癥患兒使用阿立哌唑治療的療效及其安全性進(jìn)行臨床研究。通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥譜系障礙患兒在用藥兩周后出現(xiàn)改善情況,四周后改善結(jié)果與之前相比有明顯改善,尤其對(duì)治療孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的沖動(dòng)、攻擊行為等有著良好的改善作用,且患兒在服藥后產(chǎn)生的副作用較少,少部分患兒會(huì)出現(xiàn)嗜睡、嘔吐等不適反應(yīng),但隨著用藥穩(wěn)定后均以緩解,這可能與患兒的個(gè)體差異有關(guān)。
3.1.3 布美他尼
布美他尼作為臨床上廣泛使用髓袢利尿藥物,目前主要被用于如心源性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水等水腫性疾病。近年來(lái)也有研究表明,通過(guò)布美他尼的治療,可以有效的降低孤獨(dú)癥大鼠模型血清GABA(γ-氨基丁酸)及其5—HT的水平,對(duì)孤獨(dú)癥的相關(guān)癥狀有著明顯的改善作用[28]。Lemonnier等[29]對(duì)5例孤獨(dú)癥患兒通過(guò)為期三個(gè)月的口服布美他尼的方法治療研究發(fā)現(xiàn),治療后ASD患兒的主要指標(biāo)均出現(xiàn)了改善的跡象,而且患兒的年齡越小服用布美他尼后的效果越明顯。隨后,國(guó)內(nèi)的研究[30]也進(jìn)一步證實(shí)了布美他尼可改善孤獨(dú)癥患兒的相關(guān)癥狀,并且沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。
3.1.4 維生素 D 治療
維生素在人體生長(zhǎng)和發(fā)育的過(guò)程中起到了至關(guān)重要的關(guān)鍵作用。作為人和動(dòng)物體內(nèi)維持機(jī)體正常的生理功能所必需的微量有機(jī)物質(zhì),維生素D的主要依賴于機(jī)體自身合成,而從食物中的獲得的量較少[31]。有研究顯示,維生素D除了能夠起到機(jī)體自身鈣磷等微量元素的代謝調(diào)節(jié)作用,還對(duì)促進(jìn)兒童腦部發(fā)育起到了極為重要的影響[32]。維生素D能夠?qū)C(jī)體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制[33]起到關(guān)鍵作用。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,孤獨(dú)癥譜系障礙患兒體內(nèi)的普遍存在維生素D 缺乏[34]。Fernell等[35]研究表明,瑞典的孤獨(dú)癥患兒存在著機(jī)體維生素D的大量缺乏。Grant 等[36]對(duì)美國(guó) 6~17 歲孤獨(dú)癥的患病率與太陽(yáng)紫外線照射量的生態(tài)研究顯示,暴露于太陽(yáng)紫外線下照射量越大的兒童,其孤獨(dú)癥的患病機(jī)率越低。
最近學(xué)者通過(guò)丙戊酸鈉(VPA)孤獨(dú)癥大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),大鼠模型體內(nèi)存在著維生素D缺乏的現(xiàn)象[37]。母體的維生素D的缺乏所導(dǎo)致的胎兒在發(fā)育的過(guò)程中影響了其正常發(fā)育早期腦的正常發(fā)育,出現(xiàn)了免疫異常、神經(jīng)遞質(zhì)以及繼發(fā)性的遺傳學(xué)異常等機(jī)制,從而引發(fā)孤獨(dú)癥譜系障礙的產(chǎn)生。最新研究表明[38],通過(guò)補(bǔ)充維生素D可以對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙的核心癥狀起到一定的改善作用。
3.1.5 中醫(yī)中藥治療
中醫(yī)認(rèn)為孤獨(dú)癥譜系障礙的臨床癥狀表現(xiàn)較為復(fù)雜,傳統(tǒng)的中醫(yī)醫(yī)學(xué)認(rèn)為孤獨(dú)癥譜系障礙的病位主要位于大腦,并且與患兒的肝腎功能有關(guān)系,治療時(shí)一般使用天麻、白芍、水牛角、酸棗仁、五味子、甘草等藥物配合現(xiàn)代西醫(yī)康復(fù)治療手段,對(duì)改善癥狀大有好處。此外中藥配合針灸療法,通過(guò)針灸如百會(huì)、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池等穴位,對(duì)患兒腦部血液供應(yīng),提高社會(huì)認(rèn)知,改善行為障礙起到了一定的作用。如嚴(yán)愉芬[39]等通過(guò)中藥加味溫膽湯配合行為矯正治療對(duì)25例孤獨(dú)癥患兒的行為障礙起到了較好的改善作用。周青蕊等[40]通過(guò)頭針治療與綜合教育康復(fù)對(duì)孤獨(dú)癥患兒的療效觀察發(fā)現(xiàn),頭針治療能夠輔助綜合教育康復(fù)起到提高治療效果,改善孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的典型癥狀,改善其社會(huì)適應(yīng)能力等作用。
3.1.6 其他方面的治療
此外,促進(jìn)大腦功能發(fā)育的益智類(lèi)藥物,抗抑郁藥物,硫酸鎂,葉酸,維生素B6等對(duì)改善孤獨(dú)癥患兒的認(rèn)知、行為和學(xué)習(xí)記憶有著一定的作用。田慧玲[41]對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒使用吡拉西坦腦蛋白水解物(康腦靈片)治療后發(fā)現(xiàn),其在語(yǔ)言表達(dá)方面有所改善。
3.2 高壓氧治療
高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)在孤獨(dú)癥患兒的治療,在近幾年也是學(xué)者研究的熱點(diǎn)。高壓氧治療是指將患者置于高于1個(gè)大氣壓,并且含氧量達(dá)到100% 的高壓氧艙中,通過(guò)提高血氧分壓、抑制氧化應(yīng)激等機(jī)制進(jìn)行治療的一種方法。Rossignol等[42]對(duì)18例孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行高壓氧治療研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)社會(huì)反應(yīng)量表(SRS)及孤獨(dú)癥療效評(píng)估表(ATEC)進(jìn)行癥狀評(píng)估,其語(yǔ)言表達(dá)能力、社交功能和認(rèn)知意識(shí)能起到了改善的作用,且治療的耐受性好,沒(méi)有明顯的副作用。馮雪英等[43]通過(guò)常壓高氧對(duì)丙戊酸鈉誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥大鼠模型學(xué)習(xí)記憶及海馬CA1區(qū)NF-KB陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)的影響研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),高壓氧的干預(yù)可以有效降低孤獨(dú)癥大鼠模型的海馬CA1區(qū)NF-KB陽(yáng)性神經(jīng)元的表達(dá)水平,并且可以改善孤獨(dú)癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,提示高壓氧的治療可能對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒早期的改善起到了重要的作用。2015年,劉仕成等[44]通過(guò)高壓氧對(duì)孤獨(dú)癥大鼠模型行為及外周血IL-1β、IL-6和IL-10水平的影響研究發(fā)現(xiàn),高壓氧的治療可以起到改善孤獨(dú)癥大鼠模型的生長(zhǎng)發(fā)育狀況以及社會(huì)行為的重要作用。
3.3 行為治療
此外,還可以通過(guò)感知覺(jué)訓(xùn)練、言語(yǔ)鍛煉、社交訓(xùn)練、教育訓(xùn)練、海豚接觸等在藥物的作用下,起到了輔助治療的作用。錢(qián)樂(lè)瓊等[45]通過(guò)對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的早期干預(yù)方法研究發(fā)現(xiàn),行為干預(yù)如應(yīng)用行為分析(applied behavior analysis,ABA)、社會(huì)交往干預(yù)如地板時(shí)光療法(floor time)和人際交往發(fā)展干預(yù)方案(Relationship Development Intervention,RDI)、感知覺(jué)干預(yù)如感覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練(Sensory Integration Therapy,SIT)和聽(tīng)覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練(Auditory Integration Training,AIT)、認(rèn)知干預(yù)和綜合干預(yù)者六中干預(yù)方法,能夠?qū)陋?dú)癥患兒的典型癥狀起到一定的作用。靳彥琴等[46]通過(guò)對(duì)120例30個(gè)月齡前后的孤獨(dú)癥患兒治療效果分析顯示,患兒通過(guò)規(guī)范的行為治療后康復(fù)效果較好。并且患兒的年齡越小,恢復(fù)程度越快越快。
通過(guò)一系列有效的行為治療,可以起到緩解孤獨(dú)癥譜系障礙的核心癥狀,提高患兒的認(rèn)知、語(yǔ)言表達(dá)能力和理解能力,促使孤獨(dú)癥譜系障礙患兒能夠盡快融入社會(huì),促進(jìn)其社交能力和語(yǔ)言等各項(xiàng)機(jī)能的改善。與此同時(shí),在行為治療的過(guò)程中根據(jù)孤獨(dú)癥患兒的自身特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)的心理干預(yù)是非常必要的。有針對(duì)性的心理干預(yù)可以對(duì)孤獨(dú)癥患兒的康復(fù)、生活自理能力以及社會(huì)適應(yīng)學(xué)習(xí)能力在孤獨(dú)癥患兒的康復(fù)過(guò)程中起到了舉足輕重的作用。
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[責(zé)任編輯:楊玉潔]