張崢嶸，武　健

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 胃腸外科，安徽 蕪湖　241000)

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臨床經(jīng)驗交流

胃肝樣腺癌的九例臨床分析

張崢嶸，武健

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 胃腸外科，安徽 蕪湖241000)

[摘要]目的 探討胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarinoma of stomach,HAS)的臨床特點及診斷治療和預(yù)后。方法 回顧分析2012 年1月至2016年3月我院9例診斷為胃肝樣腺癌患者的相關(guān)癥狀體征、術(shù)前影像學(xué)以及AFP檢查情況、手術(shù)情況、術(shù)后病理及隨訪預(yù)后等相關(guān)資料。結(jié)果 9例肝樣腺癌患者主訴缺乏特異性，癥狀多樣；治療前血清 AFP 升高7例，8例患者腫瘤均位于胃竇部及胃體部，胃鏡病理活檢顯示低分化腺癌2例、中-低分化腺癌7例；腹部CT均發(fā)現(xiàn)局部胃壁增厚，4例患者胃周可見腫大淋巴結(jié)；行根治性手術(shù)患者8例，大體標本均為潰瘍型，臨床病理分期III期3例、IV期4例，1例患者術(shù)后時間較短無法隨訪預(yù)后，截止到末次隨訪時1例患者存活12月，另外7例患者在接受手術(shù)及化療后，AFP持續(xù)或再次升高，均未能獲得長期生存(生存期為5～32個月)。 結(jié)論 胃肝樣腺癌是一類特殊胃癌，容易發(fā)生淋巴結(jié)以及肝臟轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時多已是晚期，臨床療效差，外科醫(yī)師應(yīng)予以重視。

[關(guān)鍵詞]胃腫瘤；肝樣腺癌；甲胎蛋白

胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS)是一種少見的原發(fā)于胃的特殊類型腺癌[1]。當前，HAS的產(chǎn)生機制不明確，此類腫瘤生物學(xué)行為怪異，往往同時具有腺癌和肝細胞癌樣分化特征，大多數(shù)HAS伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高，惡性程度較高，預(yù)后較差。該腫瘤臨床少見，近年來國內(nèi)外雖可見病例報道，但尚缺乏對HAS的系統(tǒng)研究。本文就2012年1月至2016年3月在本院進行手術(shù)的9例診斷為胃肝樣腺癌患者的相關(guān)資料進行分析，加深對該腫瘤的領(lǐng)會，以提高臨床診治水平。

1資料與方法

1.1一般資料回顧整理 2012 年 1 月至 2016年 3月在本院手術(shù)并經(jīng)過病理學(xué)診斷為胃肝樣腺癌患者的相關(guān)資料，共計9例，其中男性患者8例，女性患者1例，年齡分布51～74歲，平均年齡61.6歲。在此期間我院共收治胃癌患者1 856例。HAS診斷標準以病理形態(tài)學(xué)特征作為診斷依據(jù)，凡胃癌病理檢出包含肝樣分化區(qū)的，診斷為HAS，而不論其是否出現(xiàn)AFP 水平的升高。

1.2方法患者入院后都經(jīng)過詳細的病史采集及體格檢查，并完善胃鏡、腹部CT、AFP水平以及其他腫瘤標記物檢測等術(shù)前檢查，手術(shù)方式根據(jù)患者腫瘤的侵犯情況實施根治性或姑息性手術(shù)，手術(shù)標本行常規(guī)病理及免疫組化檢查。大多數(shù)病人術(shù)后接受了化療、定期檢測腫瘤標記物水平并進行了長期隨訪。

2結(jié)果

2.1主訴及臨床表現(xiàn)9例患者的主訴缺乏特異性，癥狀多樣，5例患者有腹脹、反酸等主訴，2例患者主訴伴有腹痛、黑便等癥狀，2例患者因體檢發(fā)現(xiàn)AFP升高而入院。起病至就診時間1～12個月不等，平均7個月。1例患者有肝炎病史，1例患者飲酒30年余，每天白酒約半斤。2例患者直系親屬有胃癌家族史。

2.2術(shù)前檢查情況9例患者中2例患者血清AFP正常，7例患者AFP明顯增高，AFP水平在43.2～1 656.5 ng/mL間不等，其中1例患者AFP超過2 000 ng/mL；2例患者癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)水平高于正常上限，CA-199、CA-125等腫瘤標記物未見明顯異常。9例患者術(shù)前胃鏡檢查均報胃癌，除1例患者腫瘤位于賁門附近，其他8例患者腫瘤均位于胃竇部及胃體部，胃鏡病理活檢顯示，低分化腺癌2例、中-低分化腺癌7例；腹部CT均發(fā)現(xiàn)胃壁異常增厚，4名患者發(fā)現(xiàn)其胃周可見腫大淋巴結(jié)。

2.3治療及病理情況9例患者住院并經(jīng)過外科手術(shù)治療，8例行根治性手術(shù)，1例為姑息手術(shù)，圍手術(shù)期未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，術(shù)后病理提示，7例患者手術(shù)時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)《NCCN胃癌臨床實踐指南》2015年第3版，9例患者的術(shù)后臨床病理分期為II期2例、III期3例、IV期4例，所有患者病理證實為HAS，并行免疫組化檢測(見圖1～2)。術(shù)后有7例患者經(jīng)過了不同療程的化療。

A：肝樣分化區(qū)；B：腫瘤細胞呈巢狀或?qū)崍F狀排列。圖1　胃肝樣腺癌肝樣分化區(qū)HE染色結(jié)果(×400)

A：AFP(+)；B：Hepatocyte(+)。圖2　胃肝樣腺癌免疫組化檢測結(jié)果(×400)

2.4預(yù)后情況在接受手術(shù)及化療后，除1例患者術(shù)后時間較短無法隨訪預(yù)后，其他8例患者均隨訪至2016年3月，1 例患者存活12月，術(shù)后血清AFP 水平降為正常且未出現(xiàn)再次升高，另外7例患者AFP 持續(xù)或再次升高，隨訪至死亡(生存期為5～32個月)，其中1例患者術(shù)后經(jīng)過規(guī)范化療1年后，因上腹部不適再次入院，檢查發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位，AFP達1 656.5 ng/mL，經(jīng)過介入治療后，其AFP水平再次下降(見表1)。

表19例胃肝樣腺癌臨床資料

編號年齡術(shù)前AFP(ng/mL)臨床病 理分期淋巴結(jié)病理類型免疫組化術(shù)后AFP水平預(yù)后生存期(月)151463.2Ⅲ(3+/24)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(-)升高死亡9268243.2Ⅳ(10+/22)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(-)升高死亡183632.1Ⅳ(7+/17)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(+)升高死亡12466283.6Ⅲ(2+/15)低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(-)正常存活125595.6Ⅳ(6+/14)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(+)升高死亡665543.2Ⅱ (0/17)低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(-)、Hepatocyte(+)升高死亡16760>2000.0Ⅳ(18+/27)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(+)升高死亡58581656.5Ⅱ (0/35)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(-)、Hepatocyte(+)升高死亡32974763.6Ⅲ(2+/18)中-低分化腺癌,部分肝樣腺癌AFP(+)、Hepatocyte(+)輕度升高——

3討論

20世紀70年代Bourreille、Ishikura等先后報道了可以產(chǎn)生AFP的胃腺癌并以肝樣腺癌命名，目前世界各地陸陸續(xù)續(xù)僅報道數(shù)百例，極為少見。肝樣腺癌原發(fā)部位以胃部最常見，即HAS，約占全部肝樣腺癌的83.9%，少數(shù)肝樣腺癌還可原發(fā)于結(jié)腸、食管、肺部、泌尿生殖系統(tǒng)等部位。HAS在胃惡性腫瘤中所占的比例極低，文獻報道其只占全部胃腺癌的0.3%～1%[2-3]，與本院的數(shù)據(jù)結(jié)果(0.5%)大致相同。胃癌的發(fā)生很少直接從正常胃黏膜上皮產(chǎn)生，在癌變之前多經(jīng)歷一段相當長的演變過程，胃黏膜異型增生和腸化生認為是胃癌前病變[4]。到目前為止，對于HAS的產(chǎn)生機制研究尚不完全明了，可能的機制為胃及肝臟在胚胎發(fā)育中同起源于內(nèi)胚層，由原始前腸發(fā)生而來，兩臟器在組織胚胎學(xué)上聯(lián)系密切，在腫瘤的發(fā)生過程中，一些原發(fā)性胃癌癌細胞組織分化異常，導(dǎo)致其向肝細胞分化，從而發(fā)展成HAS，并產(chǎn)生甲胎蛋白(AFP)[5]。少數(shù)HAS患者的血清AFP水平并不增高，本院病歷資料顯示，7例患者血清AFP明顯增高，2例患者血清 AFP 正常。

根據(jù)統(tǒng)計，HAS以老年男性多發(fā)，男性約占70.0%，男女比例2.3:1，平均發(fā)病年齡63.5歲；HAS好發(fā)于胃竇部、胃體部，而賁門及胃底部少見；腫瘤以浸潤潰瘍型為主，占61.7%[6]；臨床癥狀主要以腹痛、腹脹、黑便等上消化道癥狀為主，癥狀缺乏特異性。本院9例患者統(tǒng)計結(jié)果與此相似，除1例為女性外，其他均為男性(88.9%)，平均年齡61.6歲，8例患者腫瘤位于胃竇部及胃體部(88.9%)；目前對于胃肝樣腺癌的術(shù)前診斷較為困難，因胃鏡活檢鉗夾的組織少而薄淺，HAS肝樣分化區(qū)所占比例小且往往位于腫瘤深部，有統(tǒng)計顯示，胃鏡活檢陽性率很低，僅9.3%[7]。臨床上大多數(shù)患者需要在術(shù)后切除標本后，依靠病理及免疫組化結(jié)果方能確診。雖然AFP升高程度在HAS的診斷中有重要意義，然而，仍有小部分HAS患者雖病理結(jié)果顯示確有肝樣分化區(qū)，但血清AFP水平并不升高，Inagawa等[6]報道，70%～80%HAS患者血清AFP升高，認為其高低與腫瘤的分化程度有關(guān)，部分患者血清AFP在正常水平，說明腫瘤分化程度比較低。因此，血清AFP的水平高低并不能作為確診依據(jù)，不論其是否產(chǎn)生AFP，凡病理學(xué)檢查出現(xiàn)肝樣分化區(qū)，即可診斷為HAS。免疫組化染色時，85%～95%病例可表現(xiàn)為AFP(+)，30%～83.3%有Hepatocyte(+)[8]。本院9例確診HAS患者中，術(shù)前胃鏡活檢均未發(fā)現(xiàn)HAS，血清AFP檢測，除2例患者AFP水平經(jīng)多次檢測并不增高，其他7例患者AFP水平差距懸殊，從稍增高到超過2 000 ng/mL不等。7例患者AFP(+)(77.8%)，6例患者Hepatocyte(+)(66.7%)。所有病例病理形態(tài)符合 HAS 且免疫組化染色結(jié)果典型。

HAS的治療以手術(shù)為主，輔以化療、介入等綜合治療。根治性手術(shù)是HAS 的首選治療方法，其手術(shù)原則與一般胃癌相似，根據(jù)NCCN指南，可行D2根治術(shù)，術(shù)后需要繼續(xù)行化療等綜合治療。對于就診時已無法實行根治性手術(shù)者，治療多采用以氟尿嘧啶、鉑類等為主的方案進行化療，但化療的效果有限，據(jù)文獻報道其有效率僅為15.4%～53.8%[9]。HAS常發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，介入治療對于HAS的治療也十分必要，主要采用經(jīng)腹腔動脈干灌注治療，可以增加肝臟局部的藥物濃度，利于預(yù)防肝轉(zhuǎn)移。

由于HAS早期癥狀缺乏特異性，惡性程度高，術(shù)前診斷困難，往往患者就診時已是中晚期，HAS侵襲性強，文獻報道顯示其發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高，20.5%～45.5% HAS會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可達43.8%～100%[10]。本院9例手術(shù)患者術(shù)前CT及術(shù)中探查未見肝轉(zhuǎn)移，低于統(tǒng)計比例；7例患者術(shù)后病理證實已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(77.8%)。HAS患者的預(yù)后較差，文獻報道其平均生存期為10～18月，1、3、5年生存率分別為 37.5%、12.5%和8.3%[11-12]，而血清AFP水平對于檢測HAS預(yù)后有重要作用，可以用于監(jiān)測HAS的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，若術(shù)后患者AFP不降反升，或者正常后再次升高，應(yīng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對于HAS患者應(yīng)密切隨診，內(nèi)容應(yīng)包括影像學(xué)檢測、血清AFP測定等。本院病例中，1例患者術(shù)后時間較短無法隨訪預(yù)后，截止到末次隨訪時1例患者存活12個月，術(shù)后血清AFP 水平降為正常且未出現(xiàn)再次升高；另外7例患者在接受手術(shù)及化療后，AFP 持續(xù)升高或再次反彈，預(yù)后不佳(生存期為5～32個月,平均13.8個月)。

HAS是一種少見的特殊類型胃癌，容易發(fā)生淋巴結(jié)以及肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對其認識不足等多方面原因，往往難以診斷及治療，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時多已是晚期，臨床醫(yī)師應(yīng)當提高對HAS的認識，由于大多數(shù)HAS具有產(chǎn)生AFP的能力，在早期即可出現(xiàn)AFP水平升高，對于臨床疑似胃癌患者，行血清AFP測定或在胃鏡檢查同時加做血清AFP測定，有利于早期發(fā)現(xiàn)HAS；對于體檢發(fā)現(xiàn)AFP升高的患者，缺乏影像學(xué)證據(jù)證明病變位于肝臟時，可加做胃鏡排除HAS，從而爭取早發(fā)現(xiàn)早治療。針對HAS的治療，主要是施以根治性手術(shù)為主，化療、介入治療為輔的綜合治療。血清AFP水平同時對于檢測HAS預(yù)后有重要作用，可以用于監(jiān)測HAS的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，對于HAS患者治療后應(yīng)密切隨診，內(nèi)容應(yīng)包括影像學(xué)檢查、血清AFP測定等。

[參考文獻]

[1] 李楠,馮振中,谷從友,等.胃肝樣腺癌的臨床病理特征[J]. 中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志,2013,22(1):75-78.

[2] Baek S K,Han S W,Oh D Y,et al.Clinicopathologic characteristics and treatment outcomes of hepatoid adenocarcinoma of the stomach, a rare but unique subtype of gastric cancer[J]. BMC Gastroenterol,2011,11:56.

[3] Liu X,Cheng Y,Sheng W,et al.Analysis of clinicopathologic features and prognostic factors in hepatoid adenocarcinoma of thestomach[J].Am J Surg Pathol,2010,34(10):1465-1471.

[4] 伍冬梅,李春鳴.Bcl-2、Bax在胃癌及胃癌前病變中的表達與細胞凋亡的關(guān)系[J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,37(2):201-203.

[5] Kinjo T,Taniguchi H,Kushima R,et al.Histologic and immunohistochemical analyses of α-fetoprotein-producing cancer of the stomach[J].Am J Surg Pathol,2012,36(1):56-65.

[6] Inagawa S,Shimazaki J,Hori M,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Gastric Cancer，2001，4(1)：43-52.

[7] 劉巍,吳志勇.胃肝樣腺癌[J].中華外科雜志,2007，45(15):1069-1071.

[8] Metzgeroth G,Strobel P,Baumbusch T,et al.Hepatoid adenocarcinoma-review of the literature illustrated by a rare case originating in the peritoneal cavity[J].Onkologie,2010,33(5):263-269.

[9] Yang J,Wang R,Zhang W,et al.Clinic pathological and prognostic characteristics of hepatoid adenocarcinomaof the stomach[J].Gas-troenterol Re Practice,2014,14(5):2185-2187.

[10] 李小毅,鐘定榮,劉洪沨,等.胃肝樣腺癌11例分析[J].癌癥進展,2012,10(2):182-186,198.

[11] 宋志遠,孔棣.胃肝樣腺癌的診治研究進展[J].山西醫(yī)藥雜志,2012,41(8):802-803.

[12] Yao L T,Xu H M.Clinic pathological features,immunohistochemisty and prognosis of gastric hepatoid adenocarcinoma[J].Chin J Gas-trointestinal Surgery，2014，17(2):196-200.

[收稿2016-04-11;修回2016-05-10]

(編輯：陳婭)

[中圖法分類號]R735.2

[文獻標志碼]B

[文章編號]1000-2715(2016)03-0310-04

Hepatoid adenocarcinoma of stomach: A report of 9 cases

ZhangZhengrong，WuJian

(Department of Gastrointestinal Surgery，The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College, Wuhu Anhui 241000，China)

[Abstract]Objective To explore the clinical characteristics of hepatoid adenocarcinoma of stomach (HAS) and its diagnosis,treatment and prognosis.Methods Retrospective analysis in January 2012 to March 2016 of 9 cases diagnosed as HAS associated symptoms and signs of patients, preoperative imaging and AFP cases, surgery, postoperative pathological and follow-up data related to prognosis were performed.Results The mean age of the 9 cases was 61. 6 years, in which 8 cases were male. Before treatment the serum AFP rise in 7 cases, 8 cases located in the distal and gastric body,gastroscope pathological results: 2 patients were of low differentiation and 7 patients were of middle low differentiation; Abdominal CT have found local stomach wall thickening, enlarged lymph nodes visible around the stomach in 4 cases. 8 cases were performed surgery, radical surgery, gross specimen were ulcer type, clinical pathologic staging for stage III in 3 cases, stage IV in 4 cases.For follow-ups, 1 patient of shorter postoperative time was unable to follow-up.As of the last follow-up, 1 patient survived for 12 months; The other 7 patients after surgery and chemotherapy, AFP continued or increased again, failed to achieve long-term survival (survival period of 5-32 months).Conclusion HAS is A special kind of cancer of the stomach, prone to lymph node and liver metastasis, HAS is often detected in late stages, the clinical curative effect is poor. Surgeons should take it seriously.

[Key words]stomach cancer；hepatoid adenocarcinoma of stomach；alpha fetoprotein