薛翠萍，郄淑燕

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種非侵入性的，利用恒定、低強(qiáng)度直流電(1～2mA)調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元活動(dòng)的技術(shù)。于1960年開始應(yīng)用于心理學(xué)研究[1]，1998年P(guān)rior等[2]發(fā)現(xiàn)，微弱的tDCS可以引起皮層雙相、極性依賴性的改變，隨后有研究證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)[3]，從而為tDCS在神經(jīng)疾病中的臨床研究拉開了序幕。本世紀(jì)，tDCS技術(shù)在卒中康復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸得到推廣。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS對(duì)于腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、失語癥以及老年癡呆、帕金森病等都有不同的治療作用，是神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域一項(xiàng)非常有發(fā)展前景的無創(chuàng)性腦刺激技術(shù)。另有研究證實(shí)，tDCS聯(lián)合康復(fù)治療共同使用可以提高常規(guī)康復(fù)治療的效果[4]。近年來腦卒中發(fā)病率逐年上升，且運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，阻礙患者回歸家庭、回歸社會(huì)的進(jìn)程。本文將對(duì)tDCS在卒中患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 tDCS的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的安全性

1.1 tDCS作用機(jī)制研究 tDCS刺激裝置由陽、陰極兩個(gè)表面電極組成，通過軟件設(shè)置輸出的刺激類型，以微弱極化直流電作用于大腦皮質(zhì)。由于其成本低、應(yīng)用便捷、尺寸較小，在康復(fù)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。與其它非侵入性腦刺激技術(shù)如經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)不同，tDCS不是通過閾上刺激引起神經(jīng)元放電，而是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性而發(fā)揮作用[5]。在神經(jīng)元水平，tDCS的基本機(jī)制是依據(jù)刺激的極性不同引起靜息膜電位超極化或去極化的改變。陽極刺激通常使皮質(zhì)的興奮性提高，陰極刺激則降低皮質(zhì)的興奮性[3]。膜電位極化的改變是tDCS刺激后即刻作用的主要機(jī)制。

然而，除了即刻作用外，tDCS同樣具有刺激后效應(yīng)。Nitsche等[6]報(bào)道，單次治療刺激結(jié)束后皮質(zhì)興奮性的改變可持續(xù)達(dá)1h，并且運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(Motor Evoked Potential，MEP)檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)陽極刺激促進(jìn)皮質(zhì)興奮達(dá)90min，陰極刺激能抑制皮質(zhì)興奮60min。進(jìn)一步的研究證實(shí)，tDCS除了改變膜電位的極性外，還可以調(diào)節(jié)突觸的微環(huán)境[7]，如改變N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的活性，從而起到調(diào)節(jié)突觸可塑性的作用。皮層興奮性的調(diào)節(jié)在tDCS 刺激時(shí)依賴膜極化的水平，而刺激結(jié)束后的后效應(yīng)作用主要是由于皮層內(nèi)突觸活性的變化。

tDCS還可能通過其它方式發(fā)揮作用。對(duì)周圍神經(jīng)及脊髓進(jìn)行tDCS的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[8-9]，tDCS可以使刺激電極下蛋白質(zhì)通道的密度發(fā)生暫時(shí)性改變。Rango等[10]應(yīng)用MRI掃描成像發(fā)現(xiàn)，tDCS陽極刺激后腦內(nèi)肌醇明顯增加，而NMDA沒有明顯變化，推測(cè)tDCS可以通過神經(jīng)-化學(xué)性改變發(fā)生作用。

也有研究也對(duì)tDCS的間接作用進(jìn)行了觀察。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可以調(diào)節(jié)遠(yuǎn)隔皮層及皮層下區(qū)域興奮性。研究顯示tDCS 陽極刺激前運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)可影響有連接的遠(yuǎn)隔皮層區(qū)域興奮性變化[11]，tDCS 刺激左半球M1 區(qū)不僅影響參與產(chǎn)生MEP的皮質(zhì)脊髓環(huán)路，而且通過抑制性中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)對(duì)側(cè)半球的經(jīng)胼胝體抑制[12]。

1.2 tDCS臨床應(yīng)用安全性研究 tDCS的安全性與電流的強(qiáng)度、刺激時(shí)間和電極片的大小有關(guān)，這是影響療效的決定性因素。目前tDCS刺激器通常使用鋰離子電池供電，輸出小于2mA的恒定電流，刺激電極使用等滲鹽水明膠海綿電極，最大57uA/cm2，刺激時(shí)間設(shè)置為20min[13]。有研究應(yīng)用MRI成像觀察安全模式下tDCS刺激后大腦的變化，發(fā)現(xiàn)大腦并沒有出現(xiàn)組織水腫、血腦屏障失衡等現(xiàn)象[14]。只有一項(xiàng)研究記錄了2例不良事件[15]：頭痛(陽極刺激)和頭暈(陰極刺激)，10次強(qiáng)度為2mA的tDCS已達(dá)到患者耐受閾值。迄今為止，尚未有tDCS誘發(fā)癲癇的報(bào)道。但以下情況應(yīng)禁忌進(jìn)行tDCS治療：使用植入式電子裝置；顱內(nèi)有金屬植入器件：生命體征不穩(wěn)定；孕婦、兒童；局部皮膚損傷或炎癥；有出血傾向；有顱內(nèi)壓增高；存在嚴(yán)重心臟疾?。患毙源竺娣e腦梗塞；癲癇;治療區(qū)域有帶金屬部件的植入器;刺激區(qū)域有痛覺過敏。

電極的放置位置對(duì)于電流的空間分布及電流方向至關(guān)重要。常用的刺激電極面積為20～35mm2，其目的為盡量使刺激局限化，較大面積的電極可以使電流密度下降，從而保證刺激的安全性[16]。另外，表面電極的面積影響tDCS的作用療效[17-18]。例如，增加參考電極的面積同時(shí)減少刺激電極的面積可以增加局部的治療作用，增加電極間的距離可以提高流向大腦的電流量以及電流的深度。綜上所述，tDCS可以潛在的影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，可通過調(diào)節(jié)刺激電極面積大小、電極間距離來提高治療安全性。

2 tDCS在腦卒中運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的應(yīng)用

近年來，許多研究聚焦于tDCS對(duì)皮層興奮性的調(diào)節(jié)作用，熱點(diǎn)領(lǐng)域?yàn)樽渲泻笾w運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)。大腦兩半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性是均衡的，每一個(gè)處于活躍狀態(tài)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)都會(huì)通過胼胝體路徑抑制對(duì)側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)并且阻止鏡像運(yùn)動(dòng)的發(fā)生。腦卒中后，這種相互的經(jīng)胼胝體抑制變得不均衡。目前兩種tDCS模式用于腦卒中患者運(yùn)動(dòng)的康復(fù)研究：陽極刺激損傷側(cè)M1區(qū)，陰極放在對(duì)側(cè)眼眶上緣，提高其興奮性；陰極刺激未損傷側(cè)M1區(qū)，陽極放在對(duì)側(cè)眼眶上緣，降低其興奮性。也有部分研究者開始探討雙側(cè)tDCS聯(lián)合刺激(即陽極放在損傷側(cè)M1區(qū)，陰極放在未損傷側(cè)M1區(qū))、extracephalic刺激模式(陽極放在損傷側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層,陰極放在對(duì)側(cè)三角肌，目的是上調(diào)損傷周圍區(qū)域的興奮性)或tDCS與其他康復(fù)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效[19]。

2.1 陽極tDCS與卒中后肢體功能康復(fù) 已有許多研究探討了陽極tDCS(anodal tDCS, a-tDCS)在卒中康復(fù)中的作用。Dumont等[20]對(duì)一例慢性卒中患者進(jìn)行20min、2mA的tDCS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)平板訓(xùn)練，t-DCS放置于損傷側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后可減少重心前后搖擺幅度(6.18%)、位移軌跡(3.3%)和搖擺速度(3.3%)。同樣，一項(xiàng)關(guān)于亞急性期卒中后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的研究[21],發(fā)現(xiàn)對(duì)10例梗死后約12周的卒中患者損傷側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)進(jìn)行20min的a-tDCS后，患者的運(yùn)動(dòng)功能出現(xiàn)了明顯的改善，手的運(yùn)動(dòng)速度在刺激后30min仍有持續(xù)改善，BBT測(cè)試(Box and Block test)的改善可維持到刺激后60min。Satow[22]對(duì)a-tDCS聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激進(jìn)行了單病例報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)訓(xùn)練結(jié)合可以提高計(jì)時(shí)“起立-行走”測(cè)試和10m步行測(cè)驗(yàn)的成績(jī)，并且可保持到訓(xùn)練后1個(gè)月。上述研究均發(fā)現(xiàn)陽極tDCS可以促進(jìn)患者肢體功能恢復(fù)。

a-tDCS在卒中后不同時(shí)間段的治療作用不同，而且a-tDCS如果避開卒中后急性期可能會(huì)有更好的治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠缺血性損傷后1周行a-tDCS較損傷后1d功能恢復(fù)更為顯著[23]。人類研究也表明，對(duì)急性卒中患者進(jìn)行a-tDCS對(duì)于功能改善無明顯作用；而在亞急性期(發(fā)病3d～2周)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)有益[24]。Rossi等[25]探討在損傷側(cè)進(jìn)行a-tDCS對(duì)于急性卒中患者的安全性和臨床療效，25名急性卒中患者在卒中后第2天即開始接受M1區(qū)每周5次的a-tDCS(2mA，20min)，偽刺激組放置于M1區(qū)的電極無電流刺激，結(jié)果表明，a-tDCS應(yīng)用于卒中急性期是安全的，但與偽刺激組比較功能改善不明顯。2013年一項(xiàng)Meta分析納入了8個(gè)有關(guān)試驗(yàn)[26]，分析結(jié)果顯示與治療前或偽刺激相比，a-tDCS治療后上肢功能評(píng)分明顯改善，從而肯定了a-tDCS對(duì)慢性卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用。上述研究表明，在卒中后亞急性期或慢性恢復(fù)期應(yīng)用a-tDCS可能更有利于卒中后神經(jīng)重組。

2.2 陰極tDCS與卒中后肢體功能康復(fù) 由于半球間抑制作用的存在，未損傷側(cè)半球的興奮性同樣可以影響卒中患者的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。研究證實(shí)，陰極tDCS(cathodal tDCS，c-tDCS)可以降低未損傷側(cè)皮層的興奮性，從而通過下調(diào)對(duì)側(cè)抑制通路對(duì)同側(cè)半球的抑制、增加特定腦區(qū)域半球間連接而發(fā)揮作用[27]。有研究對(duì)12例皮層下卒中患者應(yīng)用c-tDCS，評(píng)估其對(duì)未損傷側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的作用[28]，評(píng)價(jià)指標(biāo)為癱瘓側(cè)手復(fù)雜的手指運(yùn)動(dòng)能力。研究者發(fā)現(xiàn)c-tDCS可以使運(yùn)動(dòng)技能的獲得能力明顯提高，運(yùn)動(dòng)能力的改善與tDCS誘導(dǎo)的皮層內(nèi)抑制的改變明顯相關(guān)。近來一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了c-tDCS聯(lián)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練對(duì)亞急性期卒中患者上肢功能的影響[29]，將59例患者分為陰極刺激組、虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練組、陰極刺激聯(lián)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練組。結(jié)果顯示陰極刺激聯(lián)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練組較其它兩組對(duì)上肢功能提高更明顯，因此認(rèn)為這種聯(lián)合療法對(duì)卒中后康復(fù)更有益。Uehara等[30]也發(fā)現(xiàn)患側(cè)c-tDCS通過選擇性抑制拮抗肌興奮性，提高肌肉間協(xié)同作用，從而提高運(yùn)動(dòng)功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵蔡接懥薱-tDCS的作用，對(duì)12只腦缺血大鼠進(jìn)行c-tDCS，發(fā)現(xiàn)c-tDCS能夠減少梗死面積，從而對(duì)腦卒中急性期的大鼠提供神經(jīng)保護(hù)[31]。

除此之外，也有研究探討c-tDCS刺激小腦對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響。Gironell等[32]研究tDCS對(duì)特發(fā)性震顫的作用，對(duì)10例特發(fā)性震顫患者小腦進(jìn)行陰極tDCS刺激(2mA，20min，連續(xù)10d)，分別在刺激前、刺激結(jié)束5min后、刺激結(jié)束后30min對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，有研究證實(shí)小腦病變是造成特發(fā)性震顫的因素之一，但該研究沒有發(fā)現(xiàn)陰極刺激小腦可以改善特發(fā)性震顫癥狀。盡管如此，該研究開辟了對(duì)小腦進(jìn)行tDCS改善運(yùn)動(dòng)障礙的新途徑，該研究為患者的康復(fù)提供了新的干預(yù)措施。

有研究發(fā)現(xiàn)，c-tDCS療效與卒中程度相關(guān)[33]，研究對(duì)象為12例伴有不同程度上肢功能障礙的皮層下卒中患者，所有患者均進(jìn)行MRI檢查以評(píng)價(jià)損傷程度及內(nèi)囊后肢皮質(zhì)脊髓束的完整性，c-tDCS刺激部位為損傷對(duì)側(cè)M1區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，c-tDCS僅在輕度損傷的卒中患者中選擇性提高上肢近端肌肉的控制能力，在中度至重度損傷患者中則會(huì)加重?fù)p傷程度。朱毅等[34]對(duì)10篇有關(guān)c-tDCS改善腦卒中患者上肢功能障礙的研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)顯示c-tDCS比偽刺激更有效地改善腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙。但該分析沒有對(duì)不同病程的病例進(jìn)行研究，且因研究數(shù)量有限，數(shù)據(jù)并沒有采用漏斗分析，因此未來需要開展大樣本、多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)更完善的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證c-tDCS對(duì)腦卒中患者上肢障礙的康復(fù)效果。

2.3 陽極和陰極tDCS對(duì)卒中后肢體功能的療效對(duì)比 有研究者比較了a-tDCS和c-tDCS對(duì)卒中患者的療效，但結(jié)論不一。如Kim等[35]對(duì)18例亞急性卒中患者進(jìn)行研究，將患者分為陽極刺激組、陰極刺激組和偽刺激組，均進(jìn)行10d的tDCS治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激后陰極刺激組Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分較另外兩組提高更明顯，而Rocha S等[36]對(duì)21例慢性期卒中患者上肢功能進(jìn)行研究，患者隨機(jī)分為陽極刺激組、陰極刺激組和偽刺激組3組，分別在訓(xùn)練前、訓(xùn)練后即刻、訓(xùn)練后一個(gè)月進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練前后即刻相比，陽極刺激、陰極刺激組均可觀察到運(yùn)動(dòng)功能的提高，但訓(xùn)練后一個(gè)月只有陽極刺激組可觀察到運(yùn)動(dòng)功能提高，研究結(jié)果表明陽極刺激對(duì)慢性中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)影響更大。上述研究表明tDCS可以提高患者運(yùn)動(dòng)功能，但是對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的療效持續(xù)時(shí)間、療效隨時(shí)間變化規(guī)律尚無報(bào)道，建議后續(xù)研究對(duì)訓(xùn)練后1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行對(duì)比，觀察療效變化規(guī)律，指導(dǎo)臨床工作中tDCS的應(yīng)用時(shí)間。陰、陽極刺激療效不同考慮與卒中后不同時(shí)期神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活性不同有關(guān)，Kim等[35]針對(duì)亞急性期患者進(jìn)行研究，而Rocha等[36]是針對(duì)慢性期患者進(jìn)行研究?？赡艿脑蚴莵喖毙云诨颊邠p傷對(duì)側(cè)大腦皮層活性異常增高占主導(dǎo)，而慢性期患者損傷側(cè)大腦皮層活性降低為主。

2.4 陰極和陽極tDCS聯(lián)合應(yīng)用與卒中后肢體功能康復(fù) 部分研究者探討了雙側(cè)聯(lián)合tDCS對(duì)卒中后運(yùn)動(dòng)功能的作用：陽極tDCS作用于損傷側(cè)區(qū)域，而陰極tDCS置于未損傷側(cè)對(duì)應(yīng)區(qū)域。有研究顯示，對(duì)19例中至重度卒中患者雙側(cè)半球聯(lián)合應(yīng)用tDCS，可提高手功能的精確性與靈活性[37]。聯(lián)合應(yīng)用的療效也在其他研究中得到證實(shí)[38]，該研究中聯(lián)合應(yīng)用tDCS可以提高患者閱讀與書寫能力，從而提高患者日常生活溝通能力，對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能恢復(fù)產(chǎn)生積極影響。由此可見陰極和陽極tDCS聯(lián)合應(yīng)用可以有效的提高患者康復(fù)效果。近來，一項(xiàng)對(duì)照研究探討了多次雙側(cè)tDCS聯(lián)合PT和OT訓(xùn)練的治療作用[39]，中至重度偏癱的卒中患者接受了1組連續(xù)5d的聯(lián)合干預(yù)治療，研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)tDCS組較偽刺激組運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)更明顯，在治療停止1周后作用仍持續(xù)存在。這些研究者繼續(xù)對(duì)該組患者進(jìn)行研究，探討第2組連續(xù)5d的雙側(cè)tDCS治療聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練的效果[40]，研究發(fā)現(xiàn)，第2組治療效果盡管較第1組的治療效果要弱一些，但仍表現(xiàn)出了顯著的功能進(jìn)展。Lee等[41]對(duì)比了雙側(cè)tDCS與單側(cè)應(yīng)用tDCS對(duì)失語癥的作用，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)刺激較單側(cè)對(duì)失語癥患者更有效。但雙側(cè)tDCS較單側(cè)刺激對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)是否更有效尚無報(bào)道。雙側(cè)tDCS的作用可能通過調(diào)節(jié)雙側(cè)半球間競(jìng)爭(zhēng)而實(shí)現(xiàn)[42]。然而，到目前為止，其確切的生理學(xué)機(jī)制仍不明確，尚需進(jìn)一步研究以更好地理解半球間的交互作用，以及如何利用這種機(jī)制以優(yōu)化tDCS和運(yùn)動(dòng)治療的治療參數(shù)。

3 展望

綜上所述，tDCS作為一種無創(chuàng)性刺激技術(shù)對(duì)卒中后患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生了積極作用，能夠一定程度上提高患者康復(fù)效果，但作用大小與刺激方式、不同損傷程度、病程等有密切關(guān)系，未來需開展大樣本、多中心試驗(yàn)來進(jìn)一步探討tDCS在腦卒中患者康復(fù)中的刺激方式、應(yīng)用范圍、參數(shù)設(shè)置等，相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，tDCS技術(shù)的臨床應(yīng)用也會(huì)逐漸完善，為卒中患者提供新的治療思路。

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