陳 雪綜述，陳 林審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶40000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，重慶40000）

異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）要求供者和受者進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型，但僅有20%～30%的患者能找到全相合的親緣供者，在無關(guān)人群中找到相合供者的概率為1/100 000～1/50 000，甚至更低。而半相合HSCT、單倍體HSCT的發(fā)展擴(kuò)大了移植的應(yīng)用范圍，使得患者在親人之間即可找到合適的供者。隨著半相合HSCT蓬勃的發(fā)展，臨床實(shí)踐呈現(xiàn)出與全相合異基因HSCT類似的結(jié)果，且在預(yù)防半相合HSCT中影響患者總體生存率的移植物抗宿主?。℅VHD）方面的發(fā)展也頗為迅速，出現(xiàn)了眾多改良、全新的預(yù)防方案，其中值得注意的有移植后環(huán)磷酰胺（PTCy）方案、低劑量抗人胸腺細(xì)胞球蛋白的使用方案。本研究就半相合HSCT中GVHD預(yù)防方案的發(fā)展與近況進(jìn)行綜述。

1 國內(nèi)常規(guī)GVHD預(yù)防

陸道培[1]指出，HSCT中主要并發(fā)癥仍是復(fù)發(fā)、GVHD與感染，尤以后兩者最為突出。因?yàn)楦腥境Ｔ贕VHD和治療GVHD所繼發(fā)的免疫功能低下基礎(chǔ)上發(fā)生，因此，GVHD實(shí)際上是HSCT最主要的并發(fā)癥，也是影響移植成敗的關(guān)鍵。關(guān)于GVHD的發(fā)生率，各報(bào)道差異極大（30%～70%）。對于GVHD的預(yù)防，已由經(jīng)典的甲氨蝶呤（MTX）方案、環(huán)孢素A（CsA）方案逐漸發(fā)展到聯(lián)合用藥，例如 MTX、CsA、他克莫司（FK506）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）或激素的聯(lián)合使用方案[2]。2012年HUANG[3]統(tǒng)計(jì)分析了我國近年來異基因HSCT數(shù)據(jù)，其中半相合/單倍體HSCT的發(fā)展改善了復(fù)發(fā)率、GVHD發(fā)生率等。文中指出，ATG可作為單倍體移植中預(yù)防GVHD的步驟之一，并提及巴利昔單抗、異源間充質(zhì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、移植物T細(xì)胞去除（TCD）等在GVHD預(yù)防方案中的應(yīng)用。有學(xué)者對22例費(fèi)城染色體陽性的急性白血病患者行單倍體骨髓和外周血干細(xì)胞移植，采用CsA+MTX+霉酚酸酯（MMF）+ATG預(yù)防GVHD，結(jié)果提示，所有患者獲得造血重建，急性GVHD（aGVHD）10例，慢性GVHD（cGVHD）8例，因GVHD死亡3例，復(fù)發(fā)死亡3例，2年總生存率（OS）或無病生存率（DFS）為57%，提示單倍體HSCT是治療費(fèi)城染色體陽性急性白血病的有效方法[4]。隨著半相合/單倍體移植的迅速發(fā)展，學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)對我國1 411例急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）或骨髓增生異常綜合征（MDS）患者行異基因HSCT的回顧性分析，并對比分析單倍體組、全相合組，其中預(yù)防GVHD方案均為CsA、MMF和短期MTX，兩組在復(fù)發(fā)率、GVHD相關(guān)病死率方面無明顯差異，指出對于沒有全相合供者的患者，單倍體HSCT是可行的[5]。

由此可以看出，國內(nèi)對于半相合/單倍體移植中預(yù)防GVHD的預(yù)防方案較多，但主要為CsA、MTX、MMF、ATG、FK506或激素的部分聯(lián)合使用。

2 國外常規(guī)GVHD預(yù)防方案及PTCy方案的發(fā)展與近況

PTCy模式是近年來國外新興的一種價廉有效的方案，半相合/單倍體移植中移植后PTCy預(yù)防GVHD的研究較多。RASHIDI等[6]的一項(xiàng)回顧性分析中，83例AML的異基因造血細(xì)胞移植，以PTCy方案聯(lián)合MMF、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）作為GVHD的預(yù)防，對比接受全相合相關(guān)供者（MRD）、全相合無關(guān)供者（MUD）或單倍體移植的臨床效果，數(shù)據(jù)顯示，在觀察期間各組OS、DFS、GVHD 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。JAISWAL等[7]的一項(xiàng)前瞻性研究中，對年齡為2～20歲的20例晚期急性白血病患者進(jìn)行PTCy聯(lián)合MMF、CsA預(yù)防GVHD的單倍體外周血干細(xì)胞移植，數(shù)據(jù)顯示，aGVHD、cGVHD發(fā)生率分別為35%、5%，2年OS為64%，展示了其在兒童應(yīng)用中的可行性。KLEIN等[8]的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，非清髓性單倍體相合骨髓移植聯(lián)合PTCy、MMF、FK506預(yù)防GVHD應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)血液惡性腫瘤的兒童和年輕成人，Ⅱ～Ⅳ級和Ⅲ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率分別為33%、5%，cGVHD的發(fā)生率為23%，表明其可作為高風(fēng)險(xiǎn)血液惡性腫瘤的患兒和年輕成人患者的可行選擇。然而，在JAISWAL等[9]的另一項(xiàng)研究中，25例惡性或非惡性血液系統(tǒng)疾病的患者（中位年齡 12歲）接受 PTCy方案聯(lián)合 CsA、MMF預(yù)防GVHD的單倍體相合外周HSCT，數(shù)據(jù)顯示aGVHD、cGVHD的發(fā)生率分別為40.3%、16.7%。亞組分析，80%的aGVHD發(fā)生在小于10歲的患者，只有13.3%在10～20歲，結(jié)果提示，PTCy方案在年齡大于10歲的患兒中可行，可能不適用于年幼的孩子。PTCy方案在非血液惡性腫瘤疾病中的應(yīng)用得到了推廣和認(rèn)可。BONFIM等[10]對30例珠蛋白生成障礙性貧血（FA）的患者行PTCy方案聯(lián)合CsA、MMF預(yù)防GVHD的單倍體移植分析，結(jié)果提示，若無全相合供者，PTCy方案聯(lián)合CsA、MMF預(yù)防GVHD的單倍體移植可作為合適選項(xiàng)。SROUR等[11]回顧性分析了109例ALL行單倍體HSCT的臨床數(shù)據(jù)，采用 PTCy、MMF、FK506或 CsA進(jìn)行GVHD預(yù)防治療，數(shù)據(jù)顯示，Ⅱ～Ⅳ級的aGVHD發(fā)病率為32%，1年后cGVHD、非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）、復(fù)發(fā)率和DFS分別為32%、21%、27%和51%，并指出基于PTCy的單倍體移植非常適合作為無全相合的ALL患者的替代選擇。KANATE等[12]對國際HSCT中心的917例成人淋巴瘤患者接受單倍體相合（n=185）或MUD移植進(jìn)行回顧性分析，單倍體移植使用PTCy聯(lián)合MMF、CNI或ATG預(yù)防GVHD，數(shù)據(jù)提示，早期移植的生存結(jié)果并無明顯差異，而單倍體移植組明顯降低了cGVHD的風(fēng)險(xiǎn)，并建議淋巴瘤患者可接受減低劑量預(yù)處理聯(lián)合PTCy的單倍體移植。SENGSAYADETH等[13]的一項(xiàng)研究表明，在無全相合供體前提下，單倍體供體移植（HIDT）已經(jīng)成為可行的選擇，特別是對于具有高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者，基于PTCy方案聯(lián)合MMF、CNI等預(yù)防GVHD的單倍體HSCT是安全可行的。一項(xiàng)來自美國的分析，對113例半相合/單倍體骨髓移植中應(yīng)用的2種預(yù)防GVHD方案進(jìn)行了對比，將患者分為PTCy組（PTCy、FK506、MMF）與常規(guī)方案組（ATG、FK506、MTX）。數(shù)據(jù)顯示，兩組的 cGVHD、NRM、DFS、OS、復(fù)發(fā)率相似，PTCy組早期aGVHD發(fā)生率明顯降低，但指出利用骨髓作為移植物來源有延遲植入的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

綜上所述，可以看出近年來PTCy方案在國外半相合/單倍體HSCT的GVHD預(yù)防中使用廣泛，并表現(xiàn)出良好的臨床效果，提示其具有安全性與可行性，但值得注意的是，基于PTCy方案的移植中都聯(lián)合使用了CsA、MMF、ATG、FK506其中的一種或幾種，表明目前CsA、MMF、ATG、FK506 等仍為國外半相合/單倍體移植預(yù)防GVHD方案中不可缺少的藥物。

3 ATG在預(yù)防GVHD的使用近況

近年來，歐洲血液與骨髓移植組織（EBMT）對25個國家共79個中心在全相合異基因HSCT中的GVHD預(yù)防和治療進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，各國有著明顯的差異。在清髓移植中，57%的中心將ATG納入無關(guān)供者移植物來源移植的GVHD預(yù)防；在減低劑量預(yù)處理的移植中，74%的中心將ATG納入GVHD預(yù)防方案，而體外T細(xì)胞消除及抗體的使用比例較少[15]。上述大數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)提示ATG使用廣泛，且ATG的種類及劑量使用多樣化。對此，有較多的研究報(bào)道，如ARAI等[16]對兔ATG預(yù)防GVHD療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價和臨床分析，指出在ATG組（Thymoglobulin與ATG-F）中GVHD的發(fā)生率明顯降低，OS、NRM、復(fù)發(fā)率沒有明顯差異，但出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒再燃發(fā)生率增加及中性粒細(xì)胞、血小板延遲植入情況，并指出ATG使用的時間和劑量至關(guān)重要。而YANG等[17]回顧性統(tǒng)計(jì)分析了1 824例異基因HSCT患者情況，其中898例患者 GVHD 的防治包含了兔 ATG（2.5 mg/kg，共 3～4 d），其aGVHD、cGVHD的發(fā)生率分別為49.29%、27.30%，提示使用ATG可能會降低aGVHD的發(fā)生率。HUANG等[18]的單中心回顧性研究對半相合外周HSCT中ATG-T（美國）與ATG-F（德國）預(yù)防GVHD效果進(jìn)行比較，分為 ATG-T 10 mg/kg（2.5 mg/kg 共 4 d）和 ATG-F 20 mg/kg（5 mg/kg共4 d）兩組，數(shù)據(jù)顯示，在3年的觀察期間，兩組的GVHD的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；OS、NRM、復(fù)發(fā)率結(jié)果相似；但在輸注過程中，ATG-T比ATG-F更容易發(fā)熱，ATG-F比ATG-T不良反應(yīng)更少。在減低劑量的ATG預(yù)防GVHD的研究方面，SAKELLARI等[19]的單中心回顧性研究在全相合和半相合的外周HSCT中以低劑量ATG（兔ATG賽諾菲5 mg/kg）作為預(yù)防 GVHD的部分預(yù)防方案，比較aGVHD和cGVHD，數(shù)據(jù)顯示，兩組cGVHD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），aGVHD發(fā)生率在全相合組、半相合組中分別26.9%、50.5%（P=0.06），綜合數(shù)據(jù)分析提示較低劑量的ATG對預(yù)防GVHD有效，但建議部分半相合的患者增加ATG劑量。KAWAMURA等[20]對3 313例異基因骨髓移植進(jìn)行了回顧性分析，著重比較了移植中使用不同劑量ATG的相應(yīng)影響，指出在僅有1個位點(diǎn)不匹配的無關(guān)供者骨髓移植中，以2～4 mg/kg為總劑量的ATG（賽諾菲，巴黎，法國）足以防止發(fā)生嚴(yán)重的aGVHD。

4 TCD預(yù)防GVHD

TCD是一種可有效預(yù)防GVHD發(fā)生的途徑，但因其難保全T細(xì)胞去除后不損傷免疫重建和抗腫瘤反應(yīng)而較少被應(yīng)用。WHITEHILL等[21]指出，移植物通過離體使用腺苷2 mmol/L至少7 d，可選擇性地去除同種異體組織的T細(xì)胞而不損傷免疫重建和抗腫瘤反應(yīng)，但上述試驗(yàn)僅為體外試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步在體內(nèi)進(jìn)行臨床研究。有報(bào)道指出，已有用于減輕介導(dǎo)GVHD的有害T細(xì)胞活性并同時保留腫瘤反應(yīng)性自然殺傷NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞功能的新方法，并可通過物理或免疫學(xué)技術(shù)耗竭供體T細(xì)胞。文中提及大劑量高純度化的CD34+祖細(xì)胞移植、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）免疫調(diào)節(jié)、白細(xì)胞介素（IL）-2相關(guān)治療、自殺基因轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞、靶向遺傳表觀改良劑等方法在異基因HSCT中的應(yīng)用，部分方法已成功應(yīng)用于臨床并明顯降低GVHD的發(fā)生率，但其仍有較高復(fù)發(fā)率。文中提及第1次完全緩解狀態(tài)下行單倍體移植的急性白血病患兒應(yīng)用移植物CD13+和CD19+細(xì)胞去除的方法預(yù)防GVHD，2年復(fù)發(fā)率為38%。BUSCA等[22]的綜述報(bào)道指出，對于單倍體HSCT和全相合移植，供體T細(xì)胞的體內(nèi)去除可以預(yù)防aGVHD和cGVHD，而不需要進(jìn)行任何額外移植后的免疫預(yù)防[23]。雖然TCD是單倍體HSCT后預(yù)防GVHD的有效途徑，但是與其他已成功實(shí)施于臨床的方案比較，其存在耗費(fèi)人力及財(cái)力的缺點(diǎn)，且有較高的復(fù)發(fā)率。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植單克隆抗體預(yù)防GVHD

間充質(zhì)干細(xì)胞可通過抑制T細(xì)胞的活化和增殖來預(yù)防GVHD，但相關(guān)研究報(bào)道較少，F(xiàn)U等[24]對5例再生障礙性貧血（SAA）患者行無關(guān)供者的外周造血干細(xì)胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞或基質(zhì)干細(xì)胞（1×106kg-1，D+1）進(jìn)行移植，未觀察到嚴(yán)重的GVHD發(fā)生。LI等[25]對17例SAA進(jìn)行半相合/單倍體造血干細(xì)胞聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞（6×106kg-1，D0）移植進(jìn)行研究分析，以觀察其對移植失敗和GVHD的影響，基本預(yù)防GVHD方案：CsA、MMF、ATG、CD25單抗。數(shù)據(jù)顯示，16例獲得造血重建，Ⅲ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為23.5%，平均生存時間為56.5個月，結(jié)果提示，單倍體造血細(xì)胞聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有安全性，可有效降低嚴(yán)重GVHD的發(fā)生率，改善患者的存活率。LIU等[26]對44例SAA患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心二期臨床試驗(yàn)，基于CsA+MMF+MTX聯(lián)合的GVHD預(yù)防方案并聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞（細(xì)胞數(shù) 3.68×106kg-1，D+1，D+14）行單倍體 HSCT，以期待間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用能降低GVHD的發(fā)生率，并評估其安全性及可行性。數(shù)據(jù)顯示，3例早期死亡，Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率為29.3%，cGVHD的發(fā)生率為14.6%，OS為77.3%，提示單倍體移植聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低移植失敗率和嚴(yán)重GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。來自巴西的一項(xiàng)對異基因HSCT的前瞻性隊(duì)列研究中，GVHD 預(yù)防：CsA、FK506、MTX、MMF 部分聯(lián)合，加或不加阿列美珠單抗，結(jié)果顯示，阿列美珠單抗組能有效控制aGVHD，但并未改善總體生存率且增加了巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)[27]。

6 小 結(jié)

隨著半相合/單倍體HSCT聯(lián)合不同GVHD預(yù)防方案治療血液惡性疾病的發(fā)展，其移植成功率、GVHD發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、NRM、OS均向全相合移植的結(jié)果靠攏，可與全相合移植效果相媲美，對于未找到合適的全相合供者，半相合/單倍體HSCT是不二選擇。

對于GVHD預(yù)防方案的發(fā)展，有經(jīng)典的CsA、MTX、MMF、ATG、單克隆抗體等的部分聯(lián)合使用，其應(yīng)用已廣泛、常規(guī)化，也有TCD、間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植、單克隆抗體等方法。

對于ATG的使用種類及劑量，國內(nèi)外無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但相關(guān)研究顯示，ATG多選擇兔ATG，ATG的劑量使用更傾向于個體化，也有低劑量ATG在半相合/單倍體HSCT中使用并可降低GVHD的發(fā)生率且不影響總體生存率，但目前其臨床應(yīng)用較少，仍需大樣本前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證明其安全性、可行性。

近年來，國外PTCy方案在臨床的應(yīng)用較廣，對急性白血病、晚期淋巴瘤、重型再生障礙性貧血、重度FA的治療都獲得良好的結(jié)果，且在兒童和成人的對比研究也得到良好結(jié)果，其優(yōu)點(diǎn)在于耐受性較好，GVHD發(fā)生率不高，但對于較小年齡的患兒不適應(yīng)。國內(nèi)對于PTCy應(yīng)用于半相合/單倍體造血細(xì)胞移植的數(shù)據(jù)尚不多，且PTCy方案大多基于常規(guī)方案基礎(chǔ)而實(shí)施，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案，故仍需更多的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

TCD可以有效預(yù)防GVHD，近年來出現(xiàn)了某些改良、全新的方法，可有效去除同種異體組織的T細(xì)胞而不損傷免疫重建和抗腫瘤反應(yīng)，但樣本量較小，需要更多的大樣本量隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)。而對于間充質(zhì)干細(xì)胞、其他免疫細(xì)胞及單克隆抗體預(yù)防GVHD的研究報(bào)告較少，其雖然有良好的數(shù)據(jù)報(bào)告，但樣本量較少，支撐力度小。

綜上所述，目前國內(nèi)外大多數(shù)GVHD常規(guī)預(yù)防方案仍然是 CsA、MTX、MMF、ATG、FK506等的部分聯(lián)合使用，ATG使用的種類及劑量不統(tǒng)一，國外PTCy方案已得到迅速發(fā)展及較好的臨床效果，其有成為國外半相合/單倍體移植中GVHD預(yù)防主流的可能。目前，各種GVHD的防治方案沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究仍需繼續(xù)，相信終將會研究出最適宜、統(tǒng)一的方案。

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