張?zhí)旌椋愭?，萬雪梅

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省中醫(yī)院感染科，四川成都 610075)

肝硬化是由各種原因?qū)е碌囊愿闻K彌漫性纖維化、假小葉或再生結(jié)節(jié)形成為特征的一種慢性進(jìn)展性肝臟疾病。肝硬化早期可無明顯癥狀，肝硬化失代償期可出現(xiàn)各種各樣的并發(fā)癥，而腹水是肝硬化失代償期患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率為44%～85%[1-2]。自發(fā)性腹膜炎又稱為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，是肝硬化合并腹水的基礎(chǔ)上，在沒有明確腹腔內(nèi)臟器感染的情況下引發(fā)腹膜和腹水的細(xì)菌感染。有文獻(xiàn)表明，嚴(yán)重肝損害患者自發(fā)性腹膜炎在肝硬化腹水中的發(fā)生率為10%～30%[3]。自發(fā)性腹膜炎臨床癥狀常常不典型，如不及時(shí)治療，極易發(fā)展為感染性休克、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及生命。本研究通過回顧性分析我院2014年12月至2017年12月的96例肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者，對(duì)該類患者的易患因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測、腹水細(xì)菌培養(yǎng)及治療結(jié)果進(jìn)行分析，以提高該病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月至2017年12月我院住院治療的肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者96例，其中男性72例，女性24例，男女比例約為3∶1，患者年齡為29～78歲，平均年齡為（47.8±11.5）歲。其中乙型肝炎后肝硬化52例，丙型肝炎后肝硬化12例，自身免疫性肝硬化5例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，酒精性肝硬化15例，隱源性肝硬化6例。按Child-Pugh分級(jí)，肝功能A級(jí)4例，肝功能B級(jí)為27例，C級(jí)為65例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)

均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 自發(fā)性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，自發(fā)性腹膜炎尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，但主要依賴于診斷于診斷學(xué)腹腔穿刺后的腹水細(xì)胞學(xué)及腹水病原學(xué)檢查，參考近年相關(guān)文獻(xiàn)，本文自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為[5]：①急性腹膜炎：腹痛、腹部壓痛、反跳痛，腹肌緊張；②全身炎癥反應(yīng)綜合征的表現(xiàn)或休克：發(fā)熱或體溫不升、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、呼吸急促、血壓下降等;③無明顯誘因肝功能惡化；④頑固性腹水或?qū)騽┩话l(fā)無反應(yīng)或腎功能衰竭；⑥腹水常規(guī)檢查:腹水白細(xì)胞＞500×109/L或腹水白細(xì)胞＜500×106/L，但多型核中性粒細(xì)胞（PMN）＞250×106/L；⑦腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；⑧降鈣素原（PCT）＞0.5 ng/mL。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性腹膜炎，如消化道穿孔引起的腹膜炎；②肝硬化合并結(jié)核性腹膜炎;③癌性腹水。

1.3 研究方法

采用回顧性分析，查閱相關(guān)住院病歷，凡符合納入標(biāo)準(zhǔn)者填寫調(diào)查表，肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者的發(fā)病誘因、病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，診治經(jīng)過和治療結(jié)果。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①治愈為患者癥狀消失，腹水消退，感染控制，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；②有效為患者癥狀、體征好轉(zhuǎn)，腹水中PMN細(xì)胞下降＞50%；③無效為癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)加重，腹水PMN、血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分百、降鈣素原等指標(biāo)升高，或出現(xiàn)肝腎綜合征、感染性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.5 治療方案

①常規(guī)治療：保肝、利尿、維持水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿失衡、人血白蛋白支持治療及補(bǔ)充足夠熱量等對(duì)癥支持治療；②抗感染治療：根據(jù)腹水培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選擇1～2種抗菌藥物抗感染治療,療程至少14 d，若腹水培養(yǎng)未出結(jié)果，可經(jīng)驗(yàn)性選擇與頭孢三代、四代抗生素抗感染治療，遵循早期、足量、足療程、廣譜等原則；③若患者癥狀明顯，感染嚴(yán)重，可行腹腔穿刺放液術(shù)或腹腔灌洗術(shù)；④治療過程中，密切觀察及處理各種并發(fā)癥，如消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等；⑤給予腸道微生態(tài)制劑。⑥中藥健脾利水、針灸等治療；

1.6 數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 性別年齡分布特點(diǎn)

在96例自發(fā)性腹膜炎患者中，男性及女性均按照青年（18～40歲）、中年（40～65歲）、老年（＞65歲）分為三組，三組年齡組男女分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），見表1。

表1 男女患者年齡分布情況

2.2 臨床特點(diǎn)

自發(fā)性腹膜炎臨床表現(xiàn)差異明顯，主要臨床表現(xiàn)為腹脹81例（84.3%），腹部壓痛68例（70.8%），腸鳴音減弱63例（65.6%），反跳痛44例（45.8%），發(fā)熱47例（49%），尿量減少46例（47.9%），具體見表2。

表2 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的臨床特征

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

肝硬化并發(fā)行腹膜炎的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血液檢查：白細(xì)胞升高者44例（45.8%），降鈣素原＞0.5 ng/mL者92例（95.8%），血培養(yǎng)陽性者5例（5.2%）；腹水檢查：腹水白細(xì)胞≥500×106/L者79例（82.3%），PMN≥250×106/L者84例（87.5%），腹水培養(yǎng)陽性者36例（37.5%），腹水粘蛋白陽性者62例（64.6%），腹水白蛋白＜10 g/L者57例（59.4%），相關(guān)結(jié)果總結(jié)見表3。

2.4 腹水培養(yǎng)結(jié)果

其中36例腹水培養(yǎng)陽性，陽性率為37.5%，其中5例腹水培養(yǎng)與血培養(yǎng)結(jié)果相一致，培養(yǎng)結(jié)果中革蘭陰性菌25例（69.4%），革蘭陽性菌11例（30.6%），其中主要以大腸埃希菌為主，占38.9%，詳見表4。

表3 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的實(shí)驗(yàn)室檢查

表4 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎腹水培養(yǎng)結(jié)果

2.5 治療結(jié)果

經(jīng)過保肝、利尿、抗感染等對(duì)癥支持治療2～4周后，治愈40例（41.7%），好轉(zhuǎn)37例（38.5%），無效19例（19.8%），總體有效率為80.2%。血總膽紅素＜51 umol/L治療有效率大于血總膽紅素≥51 umol/L者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血鈉≥135 mmol/L者的治療有效率高于血鈉＜135 mmol/L者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無并發(fā)癥者的治療有效率高于有并發(fā)癥者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）詳見表5、表6、表7。

表5 血總膽紅素與預(yù)后的關(guān)系

表6 低鈉血癥與預(yù)后的關(guān)系

表7 并發(fā)癥與預(yù)后的關(guān)系

3 討論

肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎治療難度大，住院周期長，預(yù)后差。近年來有研究報(bào)道，失代償期肝硬化患者出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病率為4.0%～9.0%，而男性發(fā)病率高于女性，出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎后若不及時(shí)采取有效治療，病死率可達(dá)10.0%～20.0%[6]。

本研究中自發(fā)性腹膜炎患病男女之比約為3∶1，考慮可能與酒精性肝硬化或肝炎肝硬化多見于男性，這也符合我國流行病學(xué)特征。男女發(fā)病年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，自發(fā)性腹膜炎患者發(fā)病的平均年齡為（47.8±11.5)歲，考慮隨著患者年齡增大，機(jī)體免疫力越差，越易發(fā)生感染。據(jù)本研究病因?qū)W統(tǒng)計(jì)，最常見的為肝炎后肝硬化（66.7%），其中主要為乙型肝炎后肝硬化，這主要與我國乙型病毒性肝炎的高發(fā)病率有關(guān)，其次為酒精性肝硬化（15.6%），由于乙醇及其代謝物抑制機(jī)體免疫力，肝臟Kupffer細(xì)胞的活性被抑制，從而導(dǎo)致感染。

自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全清楚，但主要與腸道功能障礙、腸道菌群失調(diào)、腸道菌群異位及機(jī)體免疫功能低下等因素有關(guān)，另外，肝硬化門靜脈高壓，側(cè)枝循環(huán)建立，使得胃腸道進(jìn)入血液循環(huán)的細(xì)菌部分繞過肝單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，且晚期肝硬化患者全身營養(yǎng)狀況差，肝單核巨噬細(xì)胞吞噬功能低下，免疫力差，極易合并消化道、呼吸道、泌尿道感染，細(xì)菌入侵機(jī)會(huì)明顯增加[7-9]。自發(fā)性腹膜炎臨床表現(xiàn)及體征差異大，典型表現(xiàn)以畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛，不典型者無明顯發(fā)熱、腹痛等表現(xiàn)，以頑固性腹腔積液、肝功進(jìn)行性惡化等為表現(xiàn)，甚至小部分患者無明顯臨床癥狀，特別是自發(fā)性腹膜炎早期，故容易造成誤診、漏診，這對(duì)其早期臨床診斷、早期病原學(xué)診斷及早期經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用造成臨床上的巨大挑戰(zhàn)[10]。國內(nèi)一些研究報(bào)道[11]，患者體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細(xì)胞百分百、膽紅素、腹水白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、腹水粘蛋白等指標(biāo)對(duì)早期篩查自發(fā)性腹膜炎有一定應(yīng)用價(jià)值。另外，近年來有文獻(xiàn)提出，對(duì)于肝硬化腹水患者，無論其是否有腹膜感染征象，都應(yīng)進(jìn)行診斷性腹腔穿刺，送檢腹水常規(guī)、腹水生化、腹水細(xì)菌培養(yǎng)，以便及時(shí)診斷自發(fā)性腹膜炎，一方面獲得診斷依據(jù)，另一方面可以通過培養(yǎng)取得病原學(xué)證據(jù)從而指導(dǎo)治療[5]。在本研究中腹水送檢為在床旁取得腹水后立即注入血培養(yǎng)瓶，陽性率約為37.5%，其中主要是革蘭陰性菌，以大腸埃希菌最為主，占38.9%，與曾娟和張龍琪的報(bào)道相符合[12-13]。由于肝硬化患者合并自發(fā)性腹膜炎病死率較高，如不及時(shí)治療，可能誘發(fā)消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥的出現(xiàn)，故早期經(jīng)驗(yàn)性正確使用抗生素，對(duì)降低其死亡率有至關(guān)重要的作用[14]。治療上應(yīng)用第三代頭孢菌素的治療效果比較理想[15]，但是隨著目前產(chǎn)ESBLS細(xì)菌的增多，建議選用第三代頭孢加酶抑制劑的抗生素，且目前耐藥越來越廣泛，建議規(guī)范使用抗生素，早期、聯(lián)合、足量，根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素的使用。為了實(shí)現(xiàn)可能病原菌的經(jīng)驗(yàn)性覆蓋用藥,有文獻(xiàn)建議使用廣譜抗革蘭氏陰性菌與厭氧菌的多種抗生素聯(lián)合用藥,必要時(shí)可加用替加環(huán)素或黏菌素類藥物[16],有文獻(xiàn)表示，院內(nèi)獲得性自發(fā)性腹膜炎經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療首選碳青霉烯類抗生素，可降低患者死亡率[5]。另外，自發(fā)性腹膜炎患者自身常合并腸道菌群失調(diào)，且長期使用抗生素，故口服補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑對(duì)自發(fā)性腹膜炎也有幫助。研究[17-19]表明，腸道微生態(tài)制劑可以恢復(fù)腸道生態(tài)平衡，改善腸道屏障功能，減少腸源性內(nèi)毒素及炎癥因子的產(chǎn)生，減少自發(fā)性腹膜炎及肝性腦病的發(fā)生率。

本研究表明，自發(fā)性腹膜炎患者的頸后與其血總膽紅素水平，血鈉水平有無并發(fā)癥有密切相關(guān)。本研究中血清總膽紅素升高提示肝細(xì)胞受到損害,并發(fā)自發(fā)性腹膜炎后可能會(huì)進(jìn)一步加重肝臟損傷，進(jìn)一步加劇肝功惡化，導(dǎo)致各種并發(fā)癥發(fā)生而加重病情，增加死亡率。當(dāng)膽紅素升高到一定程度時(shí),大量膽紅素在腎小管內(nèi)積聚可形成膽栓，從而誘發(fā)腎損傷加重。有文獻(xiàn)表明[20]，低鈉血癥與自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)，影響其預(yù)后。肝腎綜合癥、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥是肝硬化腹水患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,它們與自發(fā)性腹膜炎關(guān)聯(lián)密切，互為因果，互相加重，影響自發(fā)性腹膜炎患者的預(yù)后。本研究分析發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥在自發(fā)性腹膜炎患者的死亡組和存活組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

肝硬化并自發(fā)性腹膜炎在中醫(yī)古代文獻(xiàn)上多與“臌脹”、“積聚”等相對(duì)應(yīng)，其病機(jī)主要是肝脾腎三臟功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯、血淤、水停，三者互結(jié)于腹中，初期以邪實(shí)為主，中后期為虛實(shí)夾雜，正虛邪戀，治以疏肝健脾，化瘀利水。本研究中以參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)加減運(yùn)用，其中白術(shù)、茯苓、白扁豆健脾利水，莪術(shù)、桃仁等活血化瘀，豬苓等利尿消腫，大腹皮、葶藶子等行氣利水……現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，白術(shù)、茯苓具有促進(jìn)鈉離子排泄，且不會(huì)引起電解質(zhì)紊亂，黃芪、白術(shù)、茯苓還可以升高白蛋白調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，增強(qiáng)肝單核巨噬細(xì)胞吞噬功能等[21]。針灸選取水分、水道、足三里、三陰交等行健脾利水之功。

4 結(jié) 論

肝硬化并自發(fā)性腹膜炎發(fā)病率及死亡率高，肝硬化腹水患者建議入院后行診斷性腹腔穿刺明確腹水性質(zhì)。自發(fā)性腹膜炎確診或疑似患者建議盡早予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，待藥敏結(jié)果回示后調(diào)整用藥，改善肝臟功能，糾正電解質(zhì)紊亂，積極防治并發(fā)癥，可給予腸道微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道生態(tài)環(huán)境。另外，中醫(yī)藥對(duì)防治自發(fā)性腹膜炎也有著重要作用。多種治療手段綜合使用以提高自發(fā)性腹膜炎患者治愈率。