吉非替尼治療非小細胞肺癌患者的臨床效果

黃超 金顎 田宏

[摘要]目的 探討吉非替尼治療非小細胞肺癌患者的臨床效果。方法 選擇2015年3月～2016年5月本院收治的80例非小細胞肺癌患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組使用GP方案，即吉西他濱聯(lián)合順鉑方案;觀察組使用吉非替尼，比較兩組的EGFR突變情況、治療后角質蛋白19（CYFRA 21-1）及癌胚抗原（CEA）水平變化情況、中位生存時間、生活質量及治療效果。結果 觀察組的突變率顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組治療后的CYFRA 21-1水平低于對照組（P<0.05），CEA水平低于對照組（P<0.05）。觀察組的中位生存時間長于對照組（P<0.05）。觀察組的1年及2年生存率均高于對照組，疾病治療有效率顯著高于對照組（P<0.05）。結論 針對CEA及CYFRA 21-1水平顯著升高的非小細胞肺癌患者，行吉非替尼治療能有效降低EGFR突變率及腫瘤標志物水平，延長患者生存時間，提高臨床治療效果。

[關鍵詞]吉非替尼;癌胚抗原;角質蛋白19;非小細胞肺癌;EGFR突變率;生存情況

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）1（b）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Gefitinib in the treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 80 patients with NSCLC admitted to our hospital from March 2015 to May 2016 were enrolled in this study. They were divided into the control group and the the observation group according to a random number table method， 40 cases in each group. The control group was treated with GP regimen， Gemcitabine combined with Cisplatin regimen， while the observation group was treated with Gefitinib. The epidermal growth factor receptor （EGFR） mutations in the two groups were compared. The keratin 19 （CYFRA 21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels after treatment， and median survival time， quality of life， and therapeutic effect of the two groups were compared. Results The mutation rate of the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. The levels of CYFRA 21-1 and CEA in the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. The survival time of the observation group was longer than that of the control group （P<0.05）. The 1-year and 2-year survival rates of the observation group were both higher than those of the control group （P<0.05）. The effectiveness rate of disease treatment in the observation group was significantly higher compared with that of the control group （P<0.05）. Conclusion In NSCLC patients with markedly elevated CEA and CYFRA 21-1 levels， Gefitinib treatment can effectively reduce EGFR mutation rate， reduce tumor marker levels， prolong patient′s survival time， and improve the clinical therapeutic effect.

[Key words] Gefitinib; Carcinoembryonic antigen; Keratin 19; Non-small cell lung cancer; Epeidermal growth factor receptor mutation rate; Survival

肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，尤其在我國，隨著環(huán)境污染加重，霧霾給人們呼吸道帶來的影響不容小覷[1]。具相關預測，本病在未來幾十年內其發(fā)病率還將進一步升高。根據病理學分類，肺癌可分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，其中后者約占80%以上[2]，且超過2/3的非小細胞肺癌患者確診時已處于中晚期，甚至失去手術治療機會，故本病的5年生存率極低[3]。如何有效提高本病的早期診斷效率，并對患者治療效果進行預測，是目前的研究重點[4]。隨著分子生物學技術的發(fā)展，尤其是腫瘤分子生物學及其基因水平的探測，分子靶向治療藥物的臨床應用已經成為當今肺癌治療領域的熱點[5]。目前，最常用的分子靶向治療藥物是作用于表皮生長因子受體（EGFR）的靶向治療藥物[6]，同時癌胚抗原（CEA）及角質蛋白19（CYFRA 21-1）是目前針對肺癌最常使用的早期診斷指標[7]。為更好地提高非小細胞肺癌患者的診斷效率，指導臨床治療，本研究主要探討非小細胞肺癌患者治療前血清CEA和CYFRA 21-1水平與EGFR突變及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療效的關系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年3月～2016年5月本院收治的80例非小細胞肺癌患者，所有入組者均經纖維支氣管鏡下鏡檢并留取活組織病理標本送檢后確診，入組時KPS評分均≥60分，CEA>5 μg/L，CYFRA 21-1>3.3 μg/L，排除合并全身免疫系統(tǒng)疾病者、治療前3個月行糖皮質激素治療者、治療前3個月行免疫抑制劑治療者、合并嚴重肝腎功能障礙者、心力衰竭或心功能不全者、對所用藥物過敏者以及簽字拒絕入組者。按照隨機數字表法將入選患者分為觀察組和對照組，各40例。觀察組中，男33例，女7例;年齡40～75歲，平均（61.3±1.0）歲;病程3個月～2年，平均（5.1±0.2）月;病理類型：腺癌者32例，鱗癌者8例。對照組中，男32例，女8例;年齡40～75歲，平均（61.5±1.1）歲;病程3個月～2年，平均（5.2±0.2）月;病理類型：腺癌者33例，鱗癌者7例。兩組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意，所有入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

所有入組者均行規(guī)律化療，并針對治療期間出現(xiàn)的不良反應行對癥支持處理，化療方面，對照組使用GP方案即吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20030105）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20045501）方案，其中吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注30 min，每周1次，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周重復1次;順鉑每次20 mg/m2，溶于生理鹽水20～30 ml中靜脈注射，于治療第1、8天使用，每4周重復1次。觀察組使用吉非替尼（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字 J20100014）250 mg（1片），1日1次，連續(xù)治療4周為1個療程。當患者病情進展或機體無法耐受繼續(xù)化療時停藥。

1.3檢驗方法

1.3.1試劑與儀器 ?DNA提取使用德國Qiagen公司生產的石蠟DNA提取試劑盒，其中人EGFR基因突變的測定使用AmoyDx公司試劑盒進行，CEA與CYFRA21-1檢測使用電化學發(fā)光法進行，試劑盒由瑞士Roche公司提供。PCR檢測儀由美國Bio-Rad公司提供，型號為T100 Thermal Cycler型，電化學發(fā)光儀則由瑞士Roche公司提供，型號為E170型。

1.3.2實驗方法 ?DNA的提?。合刃惺灠瘢⑵渲苽涑?～10 μm厚切片5～10張，并于活檢條件下留取新鮮冰凍活體組織2 g，留取相應胸腔積液及外周靜脈血標本備檢，隨后行石蠟DNA提取試劑盒，對新鮮胸腔積液及靜脈血標本使用DNA提取試劑盒進行，在獲取DNA標本后行洗脫處理，并于NanoDrop 2000分光光度計下進行檢測。PCR-Sanger序列測定：使用巢氏PCR法對擬定標本進行基因擴增處理，EGFR基因主要針對第18、19、20和21外顯子進行擴增，其中總反應體系容量為25 μl，先于95℃條件下預變性5 min，隨后同樣溫度變性30 s，57℃退火30 s，72℃延伸60 s，通過35個往復循環(huán)后，取初次PCR產物2 μl再進行第二次擴增，并經10 g/L瓊脂糖凝膠電泳對所得產物進行結果鑒定及測序，以上所有操作均由具有5年以上工作經驗的實驗員嚴格按照說明書進行。

1.3.3結果評定 ?CEA及CYFRA 21-1濃度測定：所有入組者均留取其清晨空腹肘靜脈血2 ml，離心后放入E170型電化學發(fā)光儀進行結果檢測，其中CEA水平<5 μg/L評定為正常，≥5 μg/L評定為升高;CYFRA21-1水平<3.3 μg/L評定為結果正常，≥3.3 μg/L評定為升高。EGFR-TKI治療價值的評定：結合EGFR突變情況分析，于治療后8周進行胸部CT復查，評定實體腫瘤治療情況。實體腫瘤腫瘤療效評定包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），有效率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，生存時間以中位生存時間表示，采用Kaplan-Meier法、Log rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組EGFR突變情況的比較

觀察組的突變例數為21例（52.5%），對照組的突變例數為32例（80.0%）。觀察組的突變率顯著低于對照組（χ2=6.765，P=0.009<0.05）。

2.2兩組治療后CYFRA 21-1及CEA水平變化情況的比較

觀察組治療后的CYFRA 21-1水平低于對照組（P<0.05），CEA水平低于對照組（P<0.05）（表1）。

2.3兩組中位生存時間及生活質量的比較

觀察組的中位生存時間為（15.6±0.3）個月，對照組的中位生存時間為（8.1±0.4）個月，觀察組的中位生存時間長于對照組（t=94.868，P=0.000<0.05）。

2.4兩組2年生存情況的分析

觀察組1年存活37例，生存率為92.5%;2年存活25例，生存率為62.5%。對照組1年存活32例，生存率為80.0%;2年存活17例，生存率為42.5%。觀察組的1年及2年生存率均高于對照組（P<0.05）（圖1，見封四）。

2.5兩組治療效果的比較

觀察組的疾病治療有效率為82.5%，對照組的疾病治療有效率為62.5%。觀察組的疾病治療有效率顯著高于對照組（χ2=8.717，P=0.003）（表2）。

3討論

近年來針對進展期非小細胞肺癌以及治療后復發(fā)的非小細胞肺癌者，使用EGFR-TKI具有較好的臨床效果[8];而對于末經選擇晚期非小細胞肺癌患者，使用EGFR-TKI則其有效率較低[9]。研究提示EGFR-TKI主要通過與三磷酸腺苷競爭胞內酪氨酸激酶活性位點從而抑制胞內酪氨酸激酶磷酸化過程[10]，與阻斷機體EGFR信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖以及腫瘤組織血管的生成有關[11]。目前臨床常用的EGFR-TKI為吉非替尼，故本研究觀察組聯(lián)合應用吉非替尼[12]。

以往研究顯示[13]，非小細胞肺癌患者過度表達的EGFR，將導致其對化療與放療均不敏感，進而導致早期的遠處轉移等。在EGFR-TKI選擇方面，本研究觀察組使用吉非替尼，并通過治療前后測定EGFR突變情況，結合患者生存時間、臨床治療效果等進行綜合分析，結果顯示，觀察組的EGFR突變率顯著低于對照組，且治療后，觀察組的CYFRA 21-1水平低于對照組，CEA水平低于對照組，提示針對非小細胞肺癌患者行吉非替尼治療后能有效降低EGFR突變率及機體腫瘤相關標志物水平。另外，針對生存時間的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的中位生存時間長于對照組，且觀察組1年及2年生存率均高于對照組，觀察組的疾病治療有效率顯著高于對照組，提示針對非小細胞肺癌患者行吉非替尼治療，可顯著延長患者生存時間，提高整體療效。本研究中，觀察組使用的吉非替尼為EGFR絡氨酸激酶可逆性拮抗劑，是首個應用于非小細胞肺癌治療的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，被臨床廣泛認識[14]?？赡芘c使用的吉非替尼能夠有效透過多種機體屏障，如血-腦脊液屏障等，故可以提高臨床治療效果[15]。另外，使用吉非替尼后，其能有效競爭催化區(qū)域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞，且抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡等，故觀察組生存時間延長、臨床治療效果提高。小分子酪氨酸激酶抑制劑靶向分子的表達水平以及其突變情況對于吉非替尼治療的臨床效果影響極大，觀察組使用吉非替尼后能夠廣泛抑制腫瘤細胞轉移與種植，同時抑制其增殖，且提高化放療與激素治療效果。

綜上所述，針對CEA及CYFRA 21-1水平顯著升高的非小細胞肺癌患者，行吉非替尼治療能有效降低EGFR突變率及腫瘤標志物水平，延長患者生存時間，提高臨床治療效果。

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（收稿日期：2018-07-09 ?本文編輯：祁海文）