黃炳龍，劉玲，李承燕 綜述 敖當 審校

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心，廣東 湛江 524001

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷(white matter injury，WMI)主要發(fā)生在胎齡小于32周白質(zhì)發(fā)育未成熟的早產(chǎn)兒，是早產(chǎn)兒腦損傷最常見形式，也是造成慢性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良主要原因。存活下來的早產(chǎn)兒常伴有腦癱、認知障礙、行為缺陷及運動障礙等后遺癥，對家庭及社會造成極大影響。彌散張力成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一可用于研究白質(zhì)纖維的無創(chuàng)技術(shù)，能夠可視化白質(zhì)結(jié)構(gòu)，評估白質(zhì)纖維髓鞘化程度，對WMI早產(chǎn)兒的早期診斷和早期干預(yù)具有重要意義。

1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷

1.1 病因及常見危險因素 早產(chǎn)兒WMI是由于腦供血障礙而引起的缺血性損傷，其損傷機制復(fù)雜。早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟，腦室周圍主要由終末血管供血，且血管的自我調(diào)節(jié)能力差，全身血流動力學瞬間變化可導(dǎo)致缺血或出血。此外，在胎齡24～32 周的早產(chǎn)兒腦內(nèi)主要含有少突膠質(zhì)前體細胞(oligodendrocytes precursor cells，OPCs)，其易受缺氧、缺血、感染及氧化應(yīng)激等損害，致使神經(jīng)纖維軸突斷裂[1]。目前可引致WMI 的危險因素包括：小胎齡、胎兒宮內(nèi)生長受限、腸外營養(yǎng)時間較長、壞死性小腸結(jié)腸炎、男嬰、胎膜早破、低出生體質(zhì)量、窒息、感染、動脈導(dǎo)管未閉、長時間機械通氣、敗血癥等[2-5]。

1.2 病理類型 按神經(jīng)病理學分類，早產(chǎn)兒WMI 主要包括腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)、腦室周圍出血性梗死(periventricular hemorrhagic infarction，PHI)及晚期腦室擴張。目前PVL 包括囊腫形成的腦室周圍白質(zhì)深處的局灶性壞死和腦白質(zhì)中更彌漫的非囊性成分[6]，其中囊性損傷最嚴重，現(xiàn)已少見[7]。囊性WMI或囊性PVL是指腦室周圍白質(zhì)中壞死和液化的區(qū)域，最終演變成多個囊腫，與腦癱的發(fā)生密切相關(guān)；非囊性WMI 則主要以O(shè)PCs彌漫性丟失、軸突受損、星形型膠質(zhì)細胞增生為特征[8]，與早產(chǎn)兒運動障礙及認知、行為缺陷等相關(guān)。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)以O(shè)PCs為主，因此WMI主要表現(xiàn)為彌漫性損傷。

1.3 臨床表現(xiàn) 早產(chǎn)兒胎齡及出生體質(zhì)量越小，越易發(fā)生WMI[9]，且大多會留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[10]。有研究顯示，全球每年早產(chǎn)兒出生率超過10%[11]，小于32周早產(chǎn)兒的發(fā)生率也逐年增高，2008年達到1.1%[12]。隨著新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)不斷提高，小于32周早產(chǎn)兒的存活率逐年增高，同時也增加了WMI和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良風險[2]。有研究表明神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良的風險與胎齡成反比[13]。在胎齡小于32 周的早產(chǎn)兒中，存活者中有5%～15%出現(xiàn)不同程度腦癱及感覺神經(jīng)受損；高達25%～50%出現(xiàn)認知障礙、行為缺陷及社交困難等[14]。此外，出生體質(zhì)量也是影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良風險的主要因素，出生體質(zhì)量小于1 500 g的早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生率達20%～25%，而出生體質(zhì)量在500～750 g的早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生率更是高達45%[15]，約10% 的極低出生體重兒(very low birth weight，VLBW)出現(xiàn)腦癱，50%出現(xiàn)認知和行為缺陷[16]。

1.4 臨床診治的局限性 因早產(chǎn)兒WMI缺乏特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，即使WMI 嚴重的早產(chǎn)兒，也可能只是出現(xiàn)反應(yīng)差等非特異性表現(xiàn)，故難以與全身性原發(fā)疾病癥狀及體征鑒別。同時，目前對早產(chǎn)兒WMI的治療尚無特異性的有效方法，因此早期識別早產(chǎn)兒WMI及早期判斷WMI程度顯得尤其重要。

2 傳統(tǒng)影像學的缺陷與彌散張力成像檢查優(yōu)勢

早產(chǎn)兒WMI缺乏特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，早期篩查主要依靠影像學、振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)等檢查。新生兒顱腦彩超是篩查早產(chǎn)兒WMI的主要方法，檢測囊性病變的靈敏度高，但對非囊性WMI的敏感度不高[17]。因早產(chǎn)兒WMI以非囊性病變?yōu)橹鳎灶^顱彩超診斷的敏感度低。aEEG 可用于評價腦發(fā)育成熟度、判斷腦損傷的嚴重程度，還可通過分析其背景活動及綜合評分預(yù)測神經(jīng)學預(yù)后。研究表明生后6 h 內(nèi)aEEG 異常對診斷腦損傷具有很大意義，并可作為評判身進行預(yù)后的指標之一[18]，但易受自發(fā)腦電及外界干擾等。頭顱MRI平掃對于檢測更微小及非囊性病變優(yōu)于頭顱彩超[19]，但不能量化白質(zhì)損傷程度[20]，有研究發(fā)現(xiàn)，頭顱MRI平掃預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)果的能力有限，高達25%的MRI 結(jié)果正常的患者在隨訪過程中會出現(xiàn)中度或重度的發(fā)育遲緩[21]。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)能夠在組織學上或在頭顱MRI 平掃基礎(chǔ)上髓鞘形成之前對白質(zhì)通路進行可視化和定量[17]，但在WMI形成囊腔空洞或瘢痕增生情況下，敏感度下降。目前已有相關(guān)研究表明DTI能夠反映大腦發(fā)育過程中白質(zhì)和灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化，確定神經(jīng)纖維束的分布和組織的各向異性特征[22]，評估白質(zhì)纖維髓鞘化程度，對判斷疾病輕重、評估預(yù)后有一定幫助。

3 彌散張力成像原理及其參數(shù)意義

3.1 原理和機制 DTI 是一種新的MRI 成像技術(shù)，在DWI 基礎(chǔ)上，使用至少六個方向的磁梯度來探測不同方向上水分子的擴散[23]。擴散是分子由于熱能而不斷運動。在沒有限制的環(huán)境下，水分子隨機擴散，并在與其他粒子碰撞后改變方向。如果擴散受到物理邊界的限制，擴散將受到限制，從而導(dǎo)致擴散變?yōu)榉歉咚筟24-25]。例如，大腦中軸突、神經(jīng)元細胞體、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和大分子的存在構(gòu)成了一種異質(zhì)環(huán)境，阻礙并限制了擴散。在體外無限均勻的流體中，分子的擴散運動向各個方向運動的概率幾乎是相同的，這稱為彌散的各向同性；但在具有固定排列順序的組織結(jié)構(gòu)中，如神經(jīng)纖維束，水分子在各個方向的擴散是不同的，由于軸突的結(jié)構(gòu)和生理變化，水分子更多與白質(zhì)纖維的長軸平行的方向彌散，而很少沿垂直于神經(jīng)纖維束走行的方向進行擴散，這稱為彌散的各向異性[26]。這種彌散各向異性是DTI識別不同部位腦白質(zhì)的基礎(chǔ)。腦白質(zhì)聯(lián)合纖維各向異性程度最高，其次為腦白質(zhì)的投射纖維(內(nèi)囊)，再次丘腦、腦灰質(zhì)(尾狀核)的各向異性程度最低[27]。

3.2 彌散張力成像相關(guān)參數(shù)及意義 DTI 常用的參數(shù)有各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)。FA指水分子彌散的各向異性程度，能夠反映水分子彌散的方向性，定量評估腦白質(zhì)纖維、髓鞘發(fā)育及損傷的情況。FA范圍為0～1，接近0提示纖維束的細胞膜、髓鞘以及軸索發(fā)育不成熟或被破壞；FA 值接近1，提示具有良好完整性[28]，在白質(zhì)通道中較高，在灰質(zhì)中較低，腦脊液中接近為0[29]。ADC 指水分子平均彌散能力，與腦組織的細胞密度、髓鞘化程度及水分子含量相關(guān)，ADC值越高，組織內(nèi)水分子彌散運動越強。DTI其他相關(guān)參量還有平均彌散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴散張量(axial diffusion tensor，AD)、垂直擴散張量(radial diffusion tensor，RD)。

4 彌散張力成像的臨床應(yīng)用進展

4.1 DTI在嬰兒腦發(fā)育中的應(yīng)用 早產(chǎn)兒[30]和足月兒[31]在圍產(chǎn)期DTI特征是MD、RD和AD降低，而腦白質(zhì)中FA 升高。且早產(chǎn)兒隨著日齡增加，F(xiàn)A 值逐漸增高，ADC值逐漸降低[32]。FA的增加發(fā)生在髓鞘形成之前，這在組織學上是明顯的，且歸因于伴隨髓鞘形成前狀態(tài)的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，包括軸突膜成熟和微管相關(guān)蛋白的增加，軸突口徑的改變，以及少突膠質(zhì)細胞數(shù)量的增加[33]。在此階段，胼胝體壓部和膝部的無髓但高度組織化的連合纖維的FA 值最高。另外，F(xiàn)A的增加還與髓鞘成熟有關(guān)，在足月前后內(nèi)囊后肢的投射纖維中FA 值最高[34]。郭莉莉等[35]發(fā)現(xiàn)足月兒和早產(chǎn)兒腦內(nèi)內(nèi)囊后肢FA 值均高于前肢，胼胝體壓部高于膝部，側(cè)腦室后角旁白質(zhì)高于前角，內(nèi)囊和胼胝體高于側(cè)腦室前角白質(zhì)，說明白質(zhì)的成熟遵循不同的時空模式，不同的纖維束在不同的時間以不同的速度成熟，從后到前和從中心到邊緣的方向成熟[36-39]。此外，早產(chǎn)兒及足月兒DTI 的參數(shù)值存在明顯差異，早產(chǎn)兒在半卵圓中心、額葉白質(zhì)、胼胝體膝部等FA值明顯低于足月兒，即使早產(chǎn)兒在胎齡得到糾正后FA 值仍低于足月兒，且胎齡越小，不成熟區(qū)域范圍越大[40]。除了評估白質(zhì)之外，對皮質(zhì)灰質(zhì)的DTI研究還發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒的皮質(zhì)發(fā)育發(fā)生了變化。皮質(zhì)成熟的特點是FA 和MD減少，反映樹突分枝和突觸形成增加[41-42]。與足月兒相比，糾正胎齡至足月的早產(chǎn)兒的FA 和MD 升高，表明該人群的皮質(zhì)發(fā)育受損[43]。

4.2 DTI在腦白質(zhì)損傷的應(yīng)用 CHAU等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在對157 名早產(chǎn)兒進行DTI 檢查，48 例(30%)發(fā)生了腦白質(zhì)損傷，腦白質(zhì)損傷的程度越重，基底節(jié)和腦白質(zhì)區(qū)域FA值越低。與常規(guī)MRI檢查結(jié)果正常的早產(chǎn)兒相比，腦白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒表現(xiàn)出白質(zhì)FA 降低，MD 和RD 增加[44]。另外發(fā)生WMI 的VLBW 患兒(糾正胎齡至足月)在胼胝體、內(nèi)囊后肢、大腦腳、皮質(zhì)脊髓束區(qū)域的FA 值明顯低于正常足月兒[45]。王雪源等[46]對早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷(hypioxic-ische-mic brain injury，HIBD)糾正胎齡至7～8個月時進行DTI測量及預(yù)后評估，發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部、額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)的FA 值預(yù)后較好的比預(yù)后較差的高，內(nèi)囊后肢FA 值對HIBD患兒的預(yù)后判斷的診斷效能最高，靈敏度為90.6%，特異度為100%。另外，F(xiàn)A 值的高靈敏度及特異度可彌補缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)損傷后亞急性期ADC 的“假正?；薄ARD 等[47]對20 名HIE 新生兒(初查時間0～3周)進行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)初查時間在第2～3 周的重度HIE 患兒內(nèi)囊后肢及額、枕葉深部白質(zhì)的ADC 值較初查時間在第1 周內(nèi)者高，但FA 值卻持續(xù)降低。因此，在亞急性期FA 值較ADC 值更能準確反映病情。除了FA 值可評估預(yù)后外，ADC 值也被運用于HIE結(jié)局及早期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后預(yù)測。BRISSAUD等[48]發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊后肢ADC 平均值低于0.8×10-3mm2/s 的HIE患兒會遺留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。因此，WMI程度和神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局在一定程度上可通過DTI表現(xiàn)出來。

5 展望

DTI 能夠反映大腦發(fā)育過程中白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，確定神經(jīng)纖維束的分布[22]，評估白質(zhì)纖維髓鞘化程度。因其具有無輻射、可視化、可量化以及非侵入性檢測白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的特點，有望被應(yīng)用于科研和臨床評估腦發(fā)育情況及WMI 疾病等更多領(lǐng)域。目前局限性有：(1) DTI對于早產(chǎn)兒腦發(fā)育及WMI的探索尚缺乏大樣本、多中心、長時間隨訪的研究數(shù)據(jù)，同時早產(chǎn)兒腦發(fā)育及WMI 的標準MRI 圖譜尚未建立完善；(2)它只能描繪體素中的單個纖維群，無法在存在交叉纖維的情況下恰當?shù)乇硎窘M織的微觀結(jié)構(gòu)，并且DTI 衍生的測量方法缺乏組織特異性，因為這些測量方法可能會受到多種微觀結(jié)構(gòu)特征的影響。此外，在受限的環(huán)境中，擴散不再是高斯，張量模型偏離信號。因此對于復(fù)雜腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究，DTI受到一定程度的限制。