冠狀動脈介入治療后心肌微循環(huán)障礙診療研究進展

彭文近 劉迎午

天津市第三中心醫(yī)院 心臟中心(天津 300170);

天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室 (天津 300170);

天津市人工細胞工程技術(shù)研究中心 (天津 300170)

冠心病對人類健康有著嚴重危害，我國目前心血管病患病人數(shù)2.9億，其中冠心病1100萬，2016年冠心病死亡率城市為113.46/10萬，農(nóng)村為118.74/10萬，且仍呈逐年上升趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)具有微創(chuàng)、易操作、快速有效等特點，是臨床冠心病患者進行血運重建治療的重要方法。PCI治療使心外膜冠脈通暢，但術(shù)后心肌微循環(huán)障礙可使患者仍然存在心肌缺血的臨床癥狀[2]，尤其是急性心肌梗死患者完成直接PCI術(shù)后，微循環(huán)功能障礙可導(dǎo)致無復(fù)流或慢血流的發(fā)生，使患者心功能惡化、死亡率增加，對患者預(yù)后造成嚴重影響[3]。因此冠脈介入術(shù)后心肌微循環(huán)功能障礙是當今心血管醫(yī)生不容忽視的問題，需要研究相應(yīng)解決辦法，降低患者PCI術(shù)后心臟不良事件(MACE)的發(fā)生率，從而改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的生存率。

1 PCI對于心肌微循環(huán)影響的發(fā)生機制

冠狀動脈微循環(huán)是由人體冠狀動脈前小動脈(直徑100μm-500μm)和小動脈(直徑<100μm)所組成，其功能是在神經(jīng)、物理、細胞因子等因素調(diào)控下通過血管舒縮使得心肌微循環(huán)血流量與心肌耗氧量達到平衡。當冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)、功能等發(fā)生異常時，?？蓪?dǎo)致心肌缺血缺氧的發(fā)生[4]。目前研究表明，PCI所導(dǎo)致的心肌微循環(huán)障礙主要有以下發(fā)生機制[5-7]：(1)微血管栓塞：PCI操作中球囊擴張及支架植入導(dǎo)致大量微血栓或粥樣斑塊碎片及釋放的大量中性粒細胞脫落至冠狀動脈微循環(huán)造成微栓塞；(2)微血管痙攣：球囊擴張及支架植入對血管壁的機械牽拉刺激作用以及NO、內(nèi)皮素-1(ET-1)等血管活性物質(zhì)導(dǎo)致血管持續(xù)收縮；(3)炎癥反應(yīng)：血管內(nèi)皮細胞的損傷和心肌的再灌注可促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，釋放的白介素-6、白三烯及血栓素等因子可促進血小板的粘附聚集，形成微血栓阻塞微循環(huán)。

此外，PCI相關(guān)的心肌微循環(huán)障礙亦存在較多的危險因素，包括：女性、高齡、肥胖、糖尿病[8]、合并自身免疫性疾病、抗血小板藥物抵抗等，另外冠脈病變存在高血栓負荷、迂曲鈣化病變[9]以及術(shù)中過大壓力、過長時間的擴張，均會導(dǎo)致術(shù)后冠脈微循環(huán)的阻塞。

2 PCI相關(guān)心肌微循環(huán)障礙的診斷評估方法

2.1無創(chuàng)性評估方法

2.1.1 心電圖 急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者完成直接PCI術(shù)后，觀察心電圖ST段回落的情況，是評價冠脈微循環(huán)灌注情況最快捷、簡便的方法。Ding等[10]研究PCI前后不同ST段改變與心臟磁共振(CMR)證實的微血管阻塞之間的關(guān)系，顯示術(shù)后60分鐘心電圖殘余ST段抬高幅度在微血管阻塞組明顯高于對照組，而ST段回落幅度在微血管阻塞組明顯低于對照組，提示PCI術(shù)前術(shù)后心電圖ST段的變化與心肌微循環(huán)障礙存在明顯相關(guān)性。

2.1.2 核素心肌灌注顯像 目前比較常用的顯影設(shè)備是單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)，PCI術(shù)后在心外膜血管狹窄解除后，負荷SPECT心肌灌注顯像顯示可逆性的心肌灌注缺損提示冠脈微循環(huán)障礙，這一評價方法的優(yōu)點是有較高的敏感性和陰性預(yù)測價值。與SPECT相比，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)具有更高的分辨率和圖像衰減校正技術(shù)，且能夠夠測定心肌血流量，通過PET心肌灌注顯像測得的冠狀動脈血流儲備(CFR)減低用于診斷冠狀動脈微血管病變[11]。

2.1.3 心臟核磁共振成像(CMR) 這一技術(shù)通過注射造影劑改變了心肌不同部位的信號強度，從而評價心肌缺血和微循環(huán)阻塞情況。冠脈微循環(huán)障礙時，由于進入受損微血管的對比劑降低非常緩慢，缺血部位表現(xiàn)為相對低信號區(qū)域，通過檢測注射造影劑后的信號強度可判斷是否存在微循環(huán)障礙。CMR的高分辨率、診斷準確率高、無電離輻射等優(yōu)點令其在多種影像檢查中脫穎而出，是目前無創(chuàng)評價冠狀動脈微循環(huán)損害程度和心肌病變的最佳診斷標準[12]。

2.1.4 心肌聲學(xué)造影(MCE) 心肌聲學(xué)造影是利用微氣泡造影劑的非線性散射和紅細胞示蹤劑的原理，在特定的顯影模式下實時觀測心肌微循環(huán)灌注的無創(chuàng)性新技術(shù)。造影劑經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達患者心肌組織，增加心肌的對比性，注射的微氣泡能通過心肌內(nèi)毛細血管，因此可將其作為紅細胞示蹤劑，通過對心肌微血管血流狀況的評估對患者心肌微循環(huán)狀態(tài)進行評價，并且能夠成功觀察到 PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，可安全評估PCI術(shù)后微循環(huán)灌注和心肌功能[13]。Sun等[14]利用MCE評估冠心病患者心肌微循環(huán)狀況，發(fā)現(xiàn)在缺血區(qū)和非缺血區(qū)均有不同程度的冠狀動脈微循環(huán)功能惡化，前者惡化更為嚴重。

2.2有創(chuàng)性評估方法

2.2.1 冠脈造影中評價 冠脈造影評價冠狀動脈微血管功能是通過觀測心外膜冠脈顯影速度和心肌顯影速度實現(xiàn)的。TIMI血流分級、校正的 TIMI 血流計幀數(shù)(CTFC)這兩項主要是觀察心外膜血管血流速度，并不能直接反應(yīng)冠脈微循環(huán)狀態(tài)。心肌灌注分級(TMPG)是通過心肌染色出現(xiàn)和消失的速度來評價微循環(huán)狀況，但為半定量指標。TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)：由我國學(xué)者首創(chuàng)的指標，計算從造影劑進入心肌至排空的計幀數(shù)，可定量評估PCI術(shù)后即時的心肌灌注水平。這種方法具有更好的敏感性(85.3%)和特異性(75%)[15-16]。

2.2.2 微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR) 冠脈微血管阻力指數(shù)(IMR)是近年來提出的評價冠脈微循環(huán)功能的新指標，IMR是利用熱稀釋原理，用一根具有溫度傳感器的壓力導(dǎo)絲來測量Pd 和T，通過計算心肌最大血流狀態(tài)下血管遠端的壓力 Pd 除以 1/T，即壓力與冠脈血流量的比值，來評價冠脈微循環(huán)狀態(tài)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，IMR能夠在 PCI 術(shù)時測定心肌微血管損傷狀況[18]。IMR不受心率、血管壁張力與心外膜動脈等干擾因素的影響，具有較好的重復(fù)性，能夠準確的評價冠脈微循環(huán)功能[19]。PCI后微血管阻力的動態(tài)變化與PCI所致心肌損傷密切相關(guān)，PCI后IMR是穩(wěn)定性冠心病擇期PCI患者4a型心肌梗死的有力預(yù)測因子[20].

3 PCI相關(guān)心肌微循環(huán)障礙的預(yù)防和治療

目前，針對冠脈介入術(shù)后心肌微循環(huán)障礙預(yù)防和處理方法，仍沒有統(tǒng)一的意見，許多策略仍存在爭議。從預(yù)防角度看，術(shù)前識別高危人群，做好風(fēng)險評估及精準的判斷，提高警惕性是預(yù)防介入術(shù)后心肌微循環(huán)障礙的首要任務(wù)。

3.1PCI相關(guān)心肌微循環(huán)障礙的預(yù)防措施

3.1.1 縮短D-to-B(入門-球囊擴張)時間 動物實驗表明[21]缺血時間的延長與冠脈微血管的損傷和無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)。對于STEMI患者，規(guī)范診療流程，盡力縮短急診介入治療的D-to-B時間可減少微循環(huán)的損傷及無復(fù)流的發(fā)生[22]，也保證了再灌注治療的效果。

3.1.2 血栓抽吸 介入術(shù)中球囊擴張及支架植入可使冠脈內(nèi)的血栓脫落致遠端，造成微血管栓塞，必要的血栓抽吸可減少其發(fā)生。盡管一項薈萃分析[23]顯示血栓抽吸未能減少急性心肌梗死患者的心血管事件，但如造影發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓負荷較重時，行血栓抽吸可改善冠脈微循環(huán)灌注[24]。

3.1.3 缺血后處理 2003年Zhao等[25]提出了缺血后處理的概念，即STEMI患者進行再灌注治療時，予以冠狀動脈短暫、反復(fù)的阻斷和開通，隨后充分恢復(fù)冠脈血流，可抑制氧自由基的產(chǎn)生，減輕缺血再灌注損傷，增加一氧化氮合酶的表達和ATP敏感的K離子通道開放，改善微循環(huán)灌注，保護缺血心肌。Mewton等[26]研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死介入治療過程中，采用球囊間斷充氣、放氣的方式模擬缺血后處理可使心臟微血管堵塞下降約50%。國內(nèi)研究[27]發(fā)現(xiàn)對STEMI患者行緊急PCI 時聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸+缺血后處理可改善心肌血流灌注、減少住院期間的心臟不良事件(MACE)的發(fā)生率。

3.1.4 抗血小板藥物 血小板的活化、粘附、聚集與冠脈微循環(huán)灌注密切相關(guān)，PCI術(shù)前規(guī)范予以阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑不僅可以抑制血小板，還能夠減輕炎癥反應(yīng)。對于PCI術(shù)中血栓負荷較大的患者，冠脈內(nèi)使用血小板糖蛋白 IIb/IIIa受體拮抗劑，可以明顯減輕血栓負荷，降低微血管栓塞和無復(fù)流風(fēng)險，改善心肌再灌注[28]。

3.1.5 他汀類藥物 他汀類藥物除降脂作用外，還具有抗炎、減少氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、促NO生成、改善微循環(huán)的作用。在一個薈萃分析[29]中，與對照組相比，3086名在PCI之前接受大劑量他汀治療的患者中有4.2%能夠完全預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生。

3.1.6 其他藥物 人胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽除了降糖作用以外，還具有減輕炎癥、減輕內(nèi)皮損傷、改善心肌微循環(huán)灌注的作用。Chen等[30]的報告證實了在PCI術(shù)前應(yīng)用利拉魯肽與對照組相比高敏C反應(yīng)蛋白減低，并可減少無復(fù)流的發(fā)生。

3.2PCI相關(guān)心肌微循環(huán)障礙的治療 冠脈介入術(shù)中如果遇到心肌微循環(huán)障礙，出現(xiàn)慢血流、無復(fù)流，首先是確保心外膜冠狀動脈有效地開通，并開始冠脈內(nèi)、必要時靜脈序貫予以擴血管藥物，改善心肌微循環(huán)灌注。

3.2.1 腺苷 其作用是松弛血管的平滑肌，有益于冠脈微循環(huán)，同時兼有抗血小板作用。Kloner等[31]證實：急性心肌梗死PCI術(shù)中及術(shù)后3小時給予腺苷可減少住院期間心衰發(fā)生率、6個月死亡及再住院率。但目前國內(nèi)應(yīng)用腺苷的研究較少。

3.2.2 硝普鈉 激活鳥苷酸環(huán)化酶，發(fā)揮強烈的血管舒張作用。Zhao等[32]納入了781名患者、7個臨床試驗的薈萃分析顯示：應(yīng)用硝普鈉治療后，CTFC更少，提示硝普鈉可以改善心肌微循環(huán)，并可使主要不良心臟事件減少。

3.2.3 鈣離子拮抗劑 常用藥物包括地爾硫卓、維拉帕米。Wang等[33]的一項納入8個隨機臨床試驗的薈萃分析顯示：PCI術(shù)中使用地爾硫卓或維拉帕米可以增加微循環(huán)灌注，減少無復(fù)流的發(fā)生率。

3.2.4 尼可地爾 作為硝酸酯藥物和ATP敏感的K通道開放劑，可擴張心外膜血管和冠脈微血管。目前在臨床介入術(shù)中較為常用，且多采用術(shù)后序貫治療。Pi等[34]的一項小規(guī)模臨床試驗表明：急診PCI術(shù)中及術(shù)后使用尼可地爾可減少CTFC，提高ST段完全回落的比例，使酶峰時間推進至12小時之內(nèi)，MACE發(fā)生率更低。

4 總結(jié)和展望

當冠心病介入治療解決了心外膜冠狀動脈狹窄之后，微循環(huán)的血流狀態(tài)即成為我們關(guān)注的重點，它決定了我們介入治療的最終效果和患者的預(yù)后。對于介入術(shù)后微循環(huán)障礙，防大于治，一旦出現(xiàn)無復(fù)流，治療總是捉襟見肘。遠端保護裝置及經(jīng)微導(dǎo)管遠端注入血管擴張劑等藥物的應(yīng)用，還需要大規(guī)模臨床試驗證實其有效性和安全性。