孫德生 徐宏偉 徐惠亮 陳建堯 楊月明 施濤 沈郁

[摘要] 目的 探討中晚期原發(fā)性肝癌患者術(shù)前血清甲胎蛋白表達(dá)水平與經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）術(shù)后療效和預(yù)后的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2012年1月至2017年4月紹興第二醫(yī)院收治的114例TACE治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，比較36例AFP陰性患者和78例AFP陽(yáng)性患者的治療效果和生存情況。 結(jié)果 AFP陰性組第6、12個(gè)月的疾病控制率高于AFP陽(yáng)性組（P<0.05），第36、48個(gè)月生存率高于AFP陽(yáng)性組（P<0.05）。AFP≤400 ng/mL組與AFP>400 ng/mL組患者治療后疾病控制率和生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 甲胎蛋白水平與中晚期原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后療效有一定的相關(guān)性，TACE對(duì)AFP陰性的患者有更好的療效和預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌;甲胎蛋白;肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù);介入放射學(xué)

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）35-0001-04

Analysis of correlation between alpha-fetoprotein level and curative effect and prognosis of advanced primary liver cancer after TACE

SUN Desheng1? ?XU Hongwei1? ?XU Huiliang2? ?CHEN Jianyao3? ?YANG Yueming4? ?SHI Tao1? ?SHEN Yu1

1.Department of Radiology，Shaoxing Second Hospital，Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Tumor Intervention，Shaoxing Second Hospital，Shaoxing? ?312000， China;3.Department of Hepatopancreatobiliary Surgery，Shaoxing Second Hospital， Shaoxing? ?312000，China; 4.Department of General Surgery， Shaoxing Second Hospital， Shaoxing? ?312000，China

[Abstract] Objective To explore the correlation between expression level of serum alpha-fetoprotein before operation and curative effect and prognosis of patients with advanced primary liver cancer after TACE. Methods The clinical data of 114 patients with advanced primary liver cancer treated by TACE from January 2012 to Aprial 2017 in Shaoxing Second Hospital were analyzed retrospectively，and the therapeutic effects and survival conditions of 36 patients with negative AFP and 78 patients with positive AFP were compared. Results The disease control rate of AFP-negative group in the 6th and 12th month was higher than that in the AFP-positive group（P<0.05）， and the survival rate in the 36th and 48th month was higher than that in the AFP-positive group（P<0.05）.There were no significant differences in the disease control rate and survival rate between AFP≤400 ng/mL group and AFP>400 ng/mL group after treatment（P>0.05）. Conclusion The level of alpha-fetoprotein is related to the curative effect of TACE for advanced primary liver cancer， and TACE has better curative effect and prognosis for AFP negative patients.

[Key words] Primary liver cancer; Alpha-fetoprotein; Hepatic arterial chemoembolization; Interventional radiology

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是世界上第5大常見(jiàn)惡性腫瘤，死亡率居第3位，我國(guó)約占其發(fā)病總數(shù)和死亡數(shù)的50%[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（Transeatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療不能手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌首選和最有效的治療方法[2]，已在臨床廣泛開(kāi)展[2-3]。關(guān)于AFP陽(yáng)性肝癌和AFP陰性肝癌接受TACE治療后臨床效果和預(yù)后觀察目前報(bào)道較少。筆者對(duì)接受TACE治療的114例不同AFP表達(dá)水平的中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效和預(yù)后情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2017年4月我院收治的不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者114例，男100例，女14例，年齡38～83歲，平均（62.54±10.81）歲，均經(jīng)臨床、影像或病理學(xué)檢查確診，且具有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶。血清AFP水平應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，正常參考值為0～20 ng/mL。根據(jù)血清AFP結(jié)果將病例分為AFP陰性組（AFP≤20 ng/mL組，n=36）和AFP陽(yáng)性組（AFP>20 ng/mL，n=78），AFP陽(yáng)性組再分為AFP≤400 ng/mL組（n=24）和AFP>400 ng/mL組（n=54）。AFP陰性組和陽(yáng)性組患者的一般資料見(jiàn)表1。入選者均簽署知情同意書，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

TACE治療常規(guī)用藥：氟尿嘧啶注射液 0.75～1.00 g（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL：0.25 g，生理鹽水稀釋到100～120 mL），注射用卡鉑200～300 mg（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066752，規(guī)格：50 mg，5%葡萄糖溶液稀釋到100～120 mL），碘油化療藥物乳劑，由碘化油注射液10～20 mL（煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格：10 mL）和非離子型對(duì)比劑20～40 mL、注射用鹽酸表柔比星30～40 mg（輝瑞制藥無(wú)錫有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg）經(jīng)充分混勻配制而成，直至病灶內(nèi)碘油沉積致密完整，腫瘤供血?jiǎng)用}出現(xiàn)血流瘀滯或鑄型或病灶周圍門靜脈小分支顯影為止，部分患者的病灶體積較大、血流仍較明顯時(shí)，加用PVA顆粒加固栓塞。治療后，患者均進(jìn)行積極護(hù)肝、保護(hù)消化道黏膜治療和其他對(duì)癥支持處理。根據(jù)治療效果和實(shí)際情況決定下一次TACE治療時(shí)間，一般間隔8～12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4-5]

（1）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）評(píng)價(jià)。①完全緩解（CR）：靶病灶或活性病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化全部消失并維持1個(gè)月以上;②部分緩解（PR）：靶病灶或活性病灶最長(zhǎng)徑總和減少30 %以上;③穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間;④進(jìn)展（PD）：靶病灶或活性病灶最長(zhǎng)徑總和增加20 %以上，或出現(xiàn)新的病灶。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（Disease control rate，DCR）。（2）生存率：將患者第1次TACE治療定為起始事件，將患者死亡和失訪定為失效事件，兩者時(shí)間差定為總生存時(shí)間（Overall survival，OS）。統(tǒng)計(jì)6、12、24、36個(gè)月和48個(gè)月的累計(jì)生存率情況。觀察期終點(diǎn)為2020年6月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AFP陰性組與AFP陽(yáng)性組臨床特征分析

兩組性別、年齡、腫瘤負(fù)荷、肝功能Child-Pugh分級(jí)評(píng)分、肝癌巴塞羅那分期及門靜脈癌栓等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 AFP陰性組與AFP陽(yáng)性組及AFD陽(yáng)性分組患者治療后腫瘤反應(yīng)率比較

治療后，AFP陰性組第6、12個(gè)月的疾病控制率高于AFP陽(yáng)性組（P<0.05）;第1、3個(gè)月疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;AFP≤400 ng/mL組與AFP>400 ng/mL組不同隨訪時(shí)間的疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2～3。

2.3 分組生存情況比較

AFP陰性組與AFP陽(yáng)性組患者的6、12、24個(gè)月生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），36個(gè)月和48個(gè)月生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。AFP≤400 ng/mL組與AFP>400 ng/mL組患者在各個(gè)時(shí)間段的生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4～5。

3 討論

AFP是一種人胚胎發(fā)育期分泌的糖蛋白，在正常成人血清中含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，大約有70%的患者出現(xiàn)血清AFP升高。本組114例患者中，78例AFP升高（AFP>20 ng/mL），陽(yáng)性率為68.42%。但臨床關(guān)于AFP陽(yáng)性肝癌和AFP陰性肝癌接受相同手術(shù)治療后的臨床效果和預(yù)后的觀察研究結(jié)果不盡一致。部分研究認(rèn)為，AFP陽(yáng)性肝癌預(yù)后較好，生存時(shí)間長(zhǎng)[6]，原因分析如下：（1）肝癌患者AFP異常升高較臨床癥狀出現(xiàn)早8～11個(gè)月[7-8]，術(shù)后隨訪時(shí)血清AFP再次升高也往往先于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，有利于早期診斷和治療;（2）與腫瘤組織中的細(xì)胞分化程度有關(guān)，當(dāng)肝癌細(xì)胞分化極差時(shí)，往往失去合成AFP的能力，致使患者從發(fā)病到死亡AFP持續(xù)陰性，此時(shí)無(wú)法利用AFP有效發(fā)現(xiàn)直徑較小的肝癌病灶，而不利于肝癌患者的早期檢出、救治和預(yù)后[9]。另有研究認(rèn)為，AFP與肝癌細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲密切相關(guān)[10]，AFP陽(yáng)性肝癌的惡性程度更高，發(fā)展更快，浸潤(rùn)性更強(qiáng)，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]，患者的預(yù)后及存活率更差，同時(shí)對(duì)藥物的敏感性也低于AFP陰性的患者[12-13]。AFP陰性表達(dá)者預(yù)后好，生存時(shí)間長(zhǎng)[14-15]。Chi等[16]將AFP分為5個(gè)水平進(jìn)行分析顯示，AFP位于第一水平（1.04～4.10 μg/L）的患者術(shù)后5年的生存率最佳?？傊?，多數(shù)研究表明，不同AFP水平的肝癌患者，其術(shù)后預(yù)后存在顯著性差異，AFP是影響肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[17-19];有學(xué)者提出，AFP≥400 μg/L可作為肝癌診斷的輔助性指標(biāo)，且對(duì)患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[20]。

AFP陰性肝癌和AFP陽(yáng)性肝癌的臨床病理特征和預(yù)后存在差異，提示兩者發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制可能存在不同。目前研究認(rèn)為，AFP可能通過(guò)以下三個(gè)環(huán)節(jié)影響肝癌的預(yù)后：（1）AFP可提高肝癌細(xì)胞的增值速度：現(xiàn)有研究顯示，AFP可提高肝癌細(xì)胞HepG2的增值速度，有絲分裂合成期的比例明顯升高;（2）AFP具有免疫抑制作用：AFP誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使其功能受損，導(dǎo)致肝癌患者對(duì)腫瘤免疫識(shí)別和攻擊受到抑制，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng);（3）AFP具有調(diào)控作用：調(diào)控淋巴細(xì)胞表達(dá)腫瘤相關(guān)壞死因子及其家族，抑制肝癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，有助于肝癌細(xì)胞逃逸宿主的免疫監(jiān)視，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

TACE是目前治療中晚期肝癌的首選非手術(shù)方案，甲胎蛋白水平與中晚期原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后療效有一定的相關(guān)性，TACE對(duì)AFP陰性的患者有更好的療效和預(yù)后，這對(duì)臨床診斷及預(yù)后評(píng)估有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Harris PS，Hansen RM，Gray ME，et al. Hepatocellular carcinoma surveillance：An evidence-based approach[J].World Journal of Gastroenterology，2019，25（13）：1550-1559.

[2] 唐慶賀，胡惠，梁軍.經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后膽汁瘤的診治[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（7）：80-81.

[3] Zhu B，Junrong WU，Shu H，et al. Diagnostic value of serum oxaphosphatase 1 level in α-fetoprotein negative primary liver cancer[J]. China Medical Herald， 2019，8（26）：104.

[4] 唐定，胡智強(qiáng)，鄧洲子，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮穿刺微波消融術(shù)對(duì)肝癌患者血清AFP，CEA，CA19-9水平的影響[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（23）：70-72.

[5] Lencioni R，Llovet JM. Modified RECIST（mRECIST） assessment for hepatoocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis，2010，30（1）：52-60.

[6] 郭致平，殷芳.甲胎蛋白、亮氨酸氨基肽酶及α-L-巖藻糖苷酶表達(dá)水平單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性肝癌的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)綜合臨床，2020，36（2）：109-113.

[7] 袁秀梅，常若云，魏蓮花，等.血清維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)蛋白和甲胎蛋白水平在慢性丙型肝炎，肝硬化和原發(fā)性肝癌中的比較[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2020（17）：2106-2108.

[8] Kim S，Bolatkan A，Kaneko S，et al. Deregulation of the histone lysine-specific demethylase 1 is involved in human hepatocellular carcinoma[J].Biomolecules，2019，9（12）：112.

[9] Kong DS，Yuan JJ，Chen XF，et al. Analysis of prognosis and influencing factors of short-term prognosis in patients with primary liver cancer and microvascular invasion treated by resection with wide margin[J]. Clinical Misdiagnosis & Mistherapy，2019，26（3）：97.

[10] 蘇純潔，何前進(jìn)，毛偉明，等.沉默AFP表達(dá)對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2019，59（4）：44-47.

[11] 鄒珍珍，王坤，何璐，等.異常凝血酶原和甲胎蛋白聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌中的臨床價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（12）：1771-1773.

[12] Kornberg A，Schernhammer M，Kornberg J，et al. Serological risk index based on alpha-fetoprotein and C-reactive protein to indicate futile liver transplantation among patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. Digestive Diseases & Sciences，2019，25（19）：93.

[13] 閆樂(lè)樂(lè)，倪才方，李智，等.肝細(xì)胞癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后AFP、脫-γ-羧基凝血酶原水平的變化及其對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（1）：109-113.

[14] 宋衍秋.聯(lián)合檢測(cè)血清甲胎蛋白，癌胚抗原和糖類抗原125水平對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2019，27（4）：294-297.

[15] 陳壯榮，黃偉，陳靈芝，等.甲胎蛋白、胸苷激酶1、Dickkopf相關(guān)蛋白1聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值[J].癌癥進(jìn)展，2019，11（17）：88.

[16] Chi CT，Chau GY，Lee RC，et al. Radiological features and outcomes of combined hepatocellular cholangiocarcinoma in patients undergoing surgical resection[J]. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan Yi Zhi，2019，11（24）：78.

[17] 朱艷，夏芹芹，羅俊，等.甲胎蛋白，甲胎蛋白異質(zhì)體與TNF-α因子聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（4）：51-54.

[18] 王仕模，胡永浩，李強(qiáng). AFP水平與原發(fā)性肝細(xì)胞癌手術(shù)患者預(yù)后的相關(guān)分析[J]. 中華肝膽外科雜志，2017， 23（2）：134-136.

[19] Fang X，Wen X，Ye J.Analysis of the value of alpha-fetoprotein combined with serum abnormal prothrombin in the diagnosis of primary liver cancer[J].Contemporary Medicine，2019，2（11）：163.

[20] 周曉萍，楊德芬，陸建偉，等.甲胎蛋白陰性原發(fā)性肝癌患者C反應(yīng)蛋白和補(bǔ)體水平及其臨床應(yīng)用價(jià)值[J].廣西醫(yī)學(xué)，2019，41（11）：19-21.

（收稿日期：2021-08-01）

[基金項(xiàng)目] 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2017KY675）