石家莊平安醫(yī)院

李 晨 李曉云 蔡寅宵 戈海青 鈕含春 霍泉金(石家莊 050021)

提要 目的：研究探討益白方外敷聯(lián)合紫外線光譜波長治療(UVA)對局限性硬皮病的臨床療效及中醫(yī)證候的影響。方法：以回顧性分析的方法選取2019年1月至2021年1月本院收治的60例局限性硬皮病患者開展研究，按患者治療方案不同分為觀察組和對照組，各30例。對照組給予UVA光療治療，觀察組以益白方外敷聯(lián)合UVA光療治療。療程結(jié)束后評估患者的臨床療效、中醫(yī)證候積分、炎癥因子水平、T淋巴細胞亞群水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組總有效率為93.33%(28/30)，對照組總有效率70.00%(21/30)，觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候包括皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌紅苔白等積分均低于對照組(P<0.05)。治療后觀察組患者的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、胸腺和調(diào)控活化的趨化因子(TRAC)、成纖維細胞生長因子(FGF)水平均低于對照組(P<0.05)。觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+水平則低于對照組(P<0.05)。治療期間觀察組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.33%(4/30)、10.00%(3/30)，差異無顯著性 (P>0.05)。結(jié)論：益白方聯(lián)合UVA光療治療局限性硬皮病的臨床療效較好，可更為有效地改善中醫(yī)證候和血清學(xué)指標，改善患者的免疫功能。

局限性硬皮病是一種皮膚科慢性炎癥性疾病，患者發(fā)病后表現(xiàn)為典型的紅斑、血管擴張、皮膚干硬、色素沉著等癥狀，并伴有局部的瘙癢刺痛感，主要出現(xiàn)在患者的頭皮、前額、腰腹部和四肢等部位[1-2]。局限性硬皮病的發(fā)生對患者的生命健康和生活質(zhì)量有嚴重的負面影響。目前，對于硬皮病的治療尚無特效治療手段，紫外線光譜波長治療(UVA)光療是既往治療局限性硬皮病的常用方法，是通過一定波長的紫外輻射光療，獨具特性的光波具有穿透性強，可激活皮下組織中的巨噬細胞與漿細胞參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，可促進真皮層纖維細胞上基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，抑制膠原合成，減少炎癥細胞浸潤，進而對局限性硬皮病具有較好的治療效果[3-5]。但單純的UVA光療對于局限性硬皮病的治療也存在著療效不足的現(xiàn)象，仍然需要聯(lián)合其他治療方案以提高局限性硬皮病患者的治療效果。

中醫(yī)學(xué)認為硬皮病屬“皮痹”“皮痹疽”范疇，本病多由氣血不足,復(fù)感風(fēng)寒之邪或臟腑虛損,衛(wèi)外不固致氣血運行受阻所致，治療多以祛寒、活血、化瘀、通絡(luò)為主要治療原則。益白方是由白芷、當歸、丹參、三七、沒藥、白術(shù)、茯苓、赤芍、牡丹皮等多味中藥組成，具有活血祛瘀、通絡(luò)止痛、清熱解毒之功效。通過對該病的病機辨證分析，選取相應(yīng)的方劑治療，是中醫(yī)治療的主要思路[6-7]。為此，本研究中對局限性硬皮病患者給予益白方外敷聯(lián)合UVA光療治療，分析評估該療法對患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以回顧性分析的方法選取2019年1月至2021年1月石家莊平安醫(yī)院收治的60例局限性硬皮病患者開展研究，按患者治療方案不同分為觀察組和對照組，各30例，詳見表1。2組一般資料對比差異無顯著性(P>0.05)，有可比性。

表1 一般資料情況比較 (例)

1.1.1 納入標準：(1)患者經(jīng)診斷確診為局限性硬皮病，符合《中國臨床皮膚病學(xué)》[8]中關(guān)于該病的相關(guān)診斷標準；(2)患者表現(xiàn)為皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌紅苔白等典型中醫(yī)證候；(3)患者對UVA治療能夠耐受；(4)患者對益白方無禁忌癥；(5)患者均完成完整的治療過程。

1.1.2 排除標準：(1)患者合并其他皮膚疾?。?2)肝腎功能衰竭患者；(3)妊娠哺乳期婦女患者；(4)合并全身嚴重的器官感染患者；(5)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、觀察指標數(shù)據(jù)缺失的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予UVA光療治療，采用NB-625型紫外線光譜治療儀(荷蘭PHILIPS公司)進行治療，首次劑量為 20 J/cm2，治療劑量可逐漸增加5～10 J/cm2，最大劑量不超過 50 J/cm2，UVA-1治療頻次為周1至周5每日 1 次，周6、周日暫停治療，照射次數(shù)總量達20次后改為每周3次，共照射30次。

1.2.2 觀察組：以益白方外敷聯(lián)合UVA光療治療。UVA光療治療方案與對照組相同，患者在每次照射治療后給予益白方外敷治療，方劑組成為：白芷、當歸、丹參各10 g，三七、沒藥、白術(shù)、茯苓、赤芍、牡丹皮各6 g。上述藥材打粉后配合蜂蜜調(diào)制成糊狀，在患者硬皮處進行濕敷30 min，每日更換1次。

1.2.3 療程：2組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 評價指標

1.3.1 中醫(yī)證候積分：評估患者的主要中醫(yī)證候皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌紅苔白，采用4級評分法分別為無(0分)、輕(1分)、中(3分)、重(5分)，分值越低表明患者的證候越輕。

1.3.2 血清學(xué)指標：于患者治療開始前、治療結(jié)束后采集患者空腹靜脈血，經(jīng)抗凝處理后，在GL20M型臺式高速離心機(常州金壇科學(xué)儀器廠)離心分離得到血清樣本，以ELISA法檢測患者的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、胸腺和調(diào)控活化的趨化因子(TRAC)、成纖維細胞生長因子(FGF)水平，檢測儀器為KHBST-360型多功能酶標儀(山東科華儀器有限公司)，試劑盒由浙江奧比特生物科技公司提供。

1.3.3 T淋巴細胞亞群：以上述離心分離的血清樣本，采用DxFLEX型流式細胞儀(德國默克公司)檢測患者的T淋巴細胞亞群包括CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值，試劑盒由上海默克密理博公司提供。

1.3.4 治療安全性：記錄患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 臨床療效標準[9]：評估對比2組患者的臨床療效。(1)治愈，治療后硬化、萎縮的皮膚恢復(fù)正常，蠟樣光澤基本消失；(2)顯效：癥狀改善60%以上；(3)有效：癥狀改善20%以上，脫落的毛發(fā)可有少量再生；(4)無效：皮膚硬化、萎縮、色素沉著改善<20%?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100 %。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床總有效率情況 觀察組總有效率為93.33%，顯著高于對照組總有效率70.00%(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表2。

表22組臨床療效情況比較 [n(%)]

2.2 2組中醫(yī)證候積分情況比較 治療后，觀察組中醫(yī)證候積分均低于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表3。

表32組中醫(yī)證候積分情況 (分，

2.3 2組血清學(xué)指標水平情況比較 治療后，觀察組患者的MMP-9、TRAC、FGF水平均低于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表4。

表42組血清指標MMP-9、TRAC、FGF水平情況

2.4 2組T淋巴細胞亞群水平情況 治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表5。

表5 2組T淋巴細胞亞群水平比較情況

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率情況 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)4例(惡心嘔吐、食欲降低、血象異常及腹瀉腹痛各1例)，發(fā)生率13.33%；對照組發(fā)生不良反應(yīng)3例(惡心嘔吐、食欲降低及血象異常各1例)，發(fā)生率10.00%。2組比較差異無顯著性(P>0.05)。

3 討論

局限性硬皮病發(fā)病機制尚不清楚，目前認為自身免疫功能失調(diào)、膠原合成異常、血管病變等參與其發(fā)病。可能是在血管內(nèi)皮細胞損傷肌體免疫調(diào)節(jié)和膠原合成異常等多種因素共同作用下，導(dǎo)致膠原I和III合成增加，成纖維細胞中膠原酶I活性下降，最終導(dǎo)致膠原聚集，其中T細胞和真皮成纖維細胞之間的相互作用可能在局限性硬皮病發(fā)病中起到重要作用[11]。有報道認為[12]，本病可由感染、創(chuàng)傷、接種疫苗、缺血性損傷、接觸放射線等因素誘發(fā)，可能這些因素起到了誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和產(chǎn)生某些有害大分子的作用。UVA光療通過紫外線的光波的穿透作用，可激活皮下組織中的巨噬細胞與漿細胞參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制膠原合成，減少炎癥細胞浸潤，從而起到治療硬皮病的作用。本研究中對照組單純用UVA治療，患者的總有效率超過70%，表明UVA光療對于局限性硬皮病有良好的治療效果，但療效仍有可提升的空間。另外，單純的UVA光療還存在刺激性大，患者不易耐受等問題。

中醫(yī)學(xué)認為硬皮病屬“皮痹”“皮痹疽”范疇，其病機多為氣血不足,復(fù)感風(fēng)寒之邪或臟腑虛損，衛(wèi)外不固致氣血運行受阻、氣血運行不暢。本病病名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在《素問·痹論》中已有其癥狀特點的描述：“痹在于骨則重；在于脈則血凝而不流；在于筋則屈不伸；在于肉則不仁；在于皮則寒，故具此五者則不痛也?！彼宕苍健吨T病源候論》對其病機進行了詳細的論述：“風(fēng)濕痹病之狀，或皮膚頑濃，或肌肉酸痛......氣虛，則受風(fēng)濕，而成此病。”指出，正氣不足、外邪侵襲為本病發(fā)病的原因。若患者素體稟賦不足，或勞累、久病耗傷氣血，肌表腠理不得榮養(yǎng)而致疏空，風(fēng)寒濕等邪氣乘虛侵襲，邪氣痹阻，氣血運行不暢，四肢皮膚不得榮養(yǎng)，故發(fā)為本病；或臟腑精氣虛衰，脾、腎陽氣不足，肺之固衛(wèi)之職失司，腠理不閉則風(fēng)、寒、濕邪侵襲，營衛(wèi)不和，氣機阻滯，血行不暢，經(jīng)絡(luò)閉塞不通，發(fā)為本病，因此對于此類患者的治療應(yīng)以祛寒、活血、化瘀、通絡(luò)為主要治療原則[13]。如王俊志[14]等應(yīng)用獨活寄生湯聯(lián)合火針治療局限性硬皮病58例，總有效率達到93.1%，此治療方法意在從溫腎、祛寒、化瘀等方面治療局限性硬皮??；王闖[15]等應(yīng)用通痹和絡(luò)湯治療局限性硬皮病64例，總有效率為92.2%，本方則旨在從補益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛等方面治療局限性硬皮病。

基于此本研究中觀察組患者加用益白方進行外敷治療局限性硬皮病，相比于對照組單純UVA治療，患者的臨床療效得到顯著的提升，表明益白方對于局限性硬皮病有良好的治療效果。這是因為益白方是由白芷、當歸、丹參、三七、沒藥、白術(shù)、茯苓、赤芍、牡丹皮等多味中藥組成，方中白芷祛風(fēng)濕活血生肌，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其能“長肌膚、潤澤” ；當歸、丹參活血化瘀，兼以養(yǎng)血，三七性溫味甘微苦，3藥合用共奏活血化瘀之功；加沒藥以增強活血行氣，加白術(shù)、茯苓旨在健脾益氣；患者應(yīng)用UVA-1光療易發(fā)生紅斑刺痛，加用赤芍，牡丹皮涼血消斑，減少局部不良反應(yīng)[16]。諸藥合用共奏活血祛瘀、通絡(luò)止痛、清熱解毒之功效，對于局限性硬皮病患者發(fā)揮較好的治療效果。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，白芷的醚溶性成分具有擴張血管的作用，可能通過改善循環(huán)，緩解皮干色紅瘙癢的癥狀[17]，此外網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)證實，白芷可能通過抑制JUN蛋白澀水平，降低金屬蛋白酶的活性，抑制皮膚膠原蛋白的降解，從而起到抑制皮膚損害的作用[18]；本研究中觀察組治療后的皮干厚硬、皮紅色深、刺痛瘙癢、舌紅苔白等中醫(yī)證候積分均有顯著降低，患者的中醫(yī)證候有顯著的改善。

局限性硬皮病的發(fā)生發(fā)展過程是一個炎癥反應(yīng)參與的過程，伴隨著多種炎癥性細胞因子水平的異常改變。MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，在多種細胞外的基質(zhì)中均有分布，在炎癥反應(yīng)介導(dǎo)、病毒侵襲和增殖過程中扮演者重要角色，在硬皮病患者中呈現(xiàn)高表達[19]。TRAC為趨化因子家族中的一員，能將Th2細胞從外周血募集至患者肌體的主要炎癥部位，參與局部的炎癥反應(yīng)，在銀屑病患者中也呈現(xiàn)高表達。FGF為成纖維細胞生長因子，能選擇性刺激血管內(nèi)皮細胞分裂增殖，在硬皮病紅斑、色素沉著及血管擴張、皮層硬化的形成中發(fā)揮重要作用，在此類患者中呈現(xiàn)高表達。本研究中，觀察組治療后MMP-9、TRAC、FGF水平均低于對照組，從分子生物學(xué)角度證實了益白方的應(yīng)用能夠降低患者肌體的炎性反應(yīng)程度。這是因為益白方中的三七、茯苓、赤芍等多味中藥具有解毒抗炎的活性，能夠抑制肌體的炎性反應(yīng)。硬皮病的發(fā)病一個重要原因是患者肌體的免疫功能的損傷，CD3+是細胞免疫的主要組成部分，而CD4+主要起調(diào)節(jié)作用。CD8+是一種細胞毒性T細胞，具有抑制CD4+及誘導(dǎo)靶細胞死亡作用。在T淋巴細胞亞群水平比較中，觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，而CD8+則低于對照組，表明益白方能夠改善局限性硬皮病患者的免疫功能[20]。

綜上所述，益白方聯(lián)合UVA光療治療局限性硬皮病的臨床療效較好，可改善患者的皮膚癥狀，降低患者血清學(xué)因子水平，改善患者的免疫功能，治療安全性良好。