譚麗 陳然

[摘要] 家族性擴(kuò)張型心肌?。╢amilial? dilated? cardiomyopathy，F(xiàn)DCM）是指一個(gè)家系中包含先證者中有兩個(gè)及兩個(gè)以上確診擴(kuò)張型心肌病的患者，或者先證者家系中有小于35歲的一級(jí)親屬猝死史。由于FDCM具有遺傳多樣性、遺傳異質(zhì)性、不完全外顯率或年齡相關(guān)外顯率的特征，導(dǎo)致臨床醫(yī)師經(jīng)常忽視FDCM的診斷。本文詳細(xì)介紹了一個(gè)家系中Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-7成員在臨床隨訪(fǎng)過(guò)程中先后出現(xiàn)氣促癥狀，完善心臟彩超、冠狀動(dòng)脈造影后，被確診為FDCM的過(guò)程，并對(duì)FDCM的診治進(jìn)行系統(tǒng)性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，希望廣大醫(yī)師提高對(duì)FDCM的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] 擴(kuò)張型心肌病;家族性疾病;遺傳因素;臨床診斷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R522.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）10-0174-03

[Abstract] The familial dilated cardiomyopathy （FDCM） is defined as a family with two or more proband diagnosed with dilated cardiomyopathy （DCM）， or a family with a history of sudden death in first-degree relatives younger than 35 years old. FDCM is characterized by genetic diversity， genetic heterogeneity， incomplete penetrance， or age-related penetrance， leading clinicians to often overlook the diagnosis of FDCM. This paper introduces in detail how members of a family，Ⅱ-2， Ⅱ-4 and Ⅱ-7， developed shortness of breath during clinical follow-up and were diagnosed with FDCM after completing cardiac color doppler ultrasound and coronary angiography， and systematically reviews the diagnosis and treatment of FDCM in the hope that doctors can improve their understanding of FDCM.

[Key words] Dilated cardiomyopathy （DCM）; Familial disease; Hereditary factor; Clinical diagnosis

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated Cardiomyopathy，DCM）指在沒(méi)有高血壓、瓣膜病或冠狀動(dòng)脈疾病等異常負(fù)荷條件下，以心室擴(kuò)大、左心功能降低為特征的一類(lèi)心肌病。研究調(diào)查表明25%～50%的DCM為聚集性發(fā)病。在一個(gè)家系中包含先證者在內(nèi)有兩個(gè)或以上DCM的患者，或者先證者家系中有小于35歲的一級(jí)親屬猝死史，可以考慮為FDCM。基因突變與FDCM密切相關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少60個(gè)基因與FDCM有關(guān)，包括肌聯(lián)蛋白基因、細(xì)胞核膜基因、細(xì)胞骨架蛋白基因等，它們編碼心肌細(xì)胞肌小節(jié)、核膜和細(xì)胞骨架中多種蛋白質(zhì)，保證心肌細(xì)胞的正常生理功能[1]。上述基因發(fā)生突變?cè)斐傻鞍缀铣僧惓?，最終導(dǎo)致FDCM的發(fā)生。FDCM具有遺傳與臨床表現(xiàn)異質(zhì)性及不完全外顯率或年齡相關(guān)外顯率的特征，使得其早期診斷具有一定的挑戰(zhàn)性[2]。本文通過(guò)該院收治的3例FDCM患者，并對(duì)FDCM進(jìn)行系統(tǒng)性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1：先證者Ⅱ-7，2012年4月因“活動(dòng)后氣促3個(gè)月”就診，查BNP 716.00 pg/ml，心臟彩超：左心增大[左心室舒張末期內(nèi)徑（LVED）為63.00mm]，心功能降低[射血分?jǐn)?shù)（EF）為32.00%）]，左心室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。冠脈造影正常。診斷為DCM。出院后長(zhǎng)期口服呋塞米、螺內(nèi)酯、美托洛爾緩釋片、貝那普利抗心力衰竭治療，隨訪(fǎng)9年，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，心臟彩超如表1。

病例2? 先證者姐姐Ⅱ-2，2015年4月因“活動(dòng)后氣促1月”就診，BNP 920.00pg/ml，心臟彩超：左心大（LVED為62.00 mm），左心功能降低（EF為35.00%），左心室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。冠脈造影：左前降支狹窄約40.00%。診斷考慮DCM，出院后長(zhǎng)期口服呋塞米、螺內(nèi)酯、美托洛爾緩釋片、貝那普利抗心力衰竭治療，隨訪(fǎng)6年，氣促癥狀間斷加重，心臟彩超如表2。

病例3? 先證者姐姐Ⅱ-4，2016為10月體檢心電圖及心臟彩超均正常。2021年3年因“胸悶氣促1周”就診，BNP 2989.00 pg/ml，心臟彩超：左心增大（LVED為51.00 mm），左心功能減低（LVEF為44.00%），左心室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱。冠脈造影未見(jiàn)異常。診斷為DCM。出院后長(zhǎng)期服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦、美托洛爾緩釋片、呋塞米、螺內(nèi)酯抗心力衰竭治療，隨訪(fǎng)2個(gè)月，氣促癥狀好轉(zhuǎn)，心臟彩超如表3。

3 討論

3.1 病例討論

該先證者為一名中年男性，家族圖譜見(jiàn)圖1。其母親51歲不明原因猝死，父親70歲死于腦出血，先證者及2位姐姐分別于42歲、46歲、55歲出現(xiàn)典型的活動(dòng)后氣促癥狀;心臟彩超均可見(jiàn)心臟擴(kuò)大，伴有收縮功能障礙，在排除其他類(lèi)型心臟病及感染、中毒或環(huán)境因素等獲得性病因，可以被診斷為FDCM。

3.2 FDCM的特點(diǎn)

FDCM發(fā)病年齡通常在20～50歲之間，失代償性心力衰竭是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)[3]。其遺傳方式多樣，大多數(shù)突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳[4]。FDCM存在高度遺傳異質(zhì)性，家系成員即使攜帶相同致病基因疾病特點(diǎn)不盡相同，這可能與遺傳基因具有外顯率不全或年齡相關(guān)外顯率的特點(diǎn)有關(guān);且不同的基因位點(diǎn)突變也可以導(dǎo)致相同的臨床表型[5]。上述證據(jù)支持FDCM被環(huán)境和遺傳因素共同影響的觀點(diǎn)。

3.3 FDCM的診斷

研究發(fā)現(xiàn)FDCM較散在性患者的預(yù)后更差，早期診斷FDCM有助于改善患者預(yù)后。但FDCM家族成員中攜帶致病突變的個(gè)體可無(wú)臨床表現(xiàn)，僅出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常;隨著年齡的增長(zhǎng)，癥狀逐漸出現(xiàn)，很多FDCM的首例患者往往被忽視。因此對(duì)合并以下特征的散發(fā)性DCM患者我們應(yīng)引起重視：①發(fā)病年齡<35歲;②有心源性猝死家族史;③伴發(fā)心電傳導(dǎo)疾病;④伴有心外表現(xiàn)： 如神經(jīng)肌肉疾病、畸形、智力殘疾[6]。

對(duì)于懷疑FDCM的患者，三代家族史以及一級(jí)親屬的臨床篩查是必要的，基因檢測(cè)也占據(jù)舉足輕重的位置。另外，斑點(diǎn)追蹤、應(yīng)變和應(yīng)變率、MRI以及非編碼 RNA 等循環(huán)生物學(xué)標(biāo)志物，已成為幫助心臟病專(zhuān)家臨床實(shí)踐的潛在策略。

3.3.1一級(jí)親屬篩查? 病史和臨床影像學(xué)檢查是FDCM診斷的基石。心電圖是最簡(jiǎn)單的檢查，用于評(píng)估心臟傳導(dǎo)功能。超聲心動(dòng)圖是最重要的檢查，主要通過(guò)左心室舒張末期前后直徑和左心室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)評(píng)估心功能。Verdonschot等[7]研究證明： DCM親屬的LVEF正常隊(duì)列的心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）較正?；颊呙黠@降低，并在隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)異常的GLS與LVEF的降低相關(guān)。GLS似乎是一種很有前景的DCM親屬篩查工具。

對(duì)于未行基因檢測(cè)的家系，ESC指南建議篩查應(yīng)從10bolangx12歲開(kāi)始，每1～2年進(jìn)行心臟評(píng)估，20歲以后每2～5年進(jìn)行心臟評(píng)估，直到60～65歲。有基因結(jié)果的家系，對(duì)于攜帶致病基因變異的個(gè)體，ESC指南建議1～3年進(jìn)行心臟評(píng)估;AHA指南則建議3～5年進(jìn)行心臟評(píng)估[8]。非致病基因攜帶者不需要臨床隨訪(fǎng)。目前指南意見(jiàn)尚未統(tǒng)一，需要進(jìn)一步研究，有更多的數(shù)據(jù)支持來(lái)幫助臨床醫(yī)師更好地診斷FDCM。

3.3.2 基因檢測(cè)? 基因檢測(cè)在FDCM患者中具有重要地位，指南建議將基因檢測(cè)作為家族性病例診斷的一部分。TTN基因變異是FDCM最常見(jiàn)的原因，約占FDCM的30%～35%[9];與 FDCM 相關(guān)的第二個(gè)最常見(jiàn)的突變是在 LMNA 基因中發(fā)現(xiàn)的，大約占10%～15%[10]。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)和二代基因測(cè)序（next-generation sequencing， NGS）的發(fā)展，早期診斷FDCM變?yōu)榭赡躘11]。但是由于地域、經(jīng)濟(jì)以及醫(yī)保的限制，有部分人未接受基因檢測(cè)。且在接受全面基因檢測(cè)的患者中，有超過(guò)一半的患者沒(méi)有得到分子診斷，除了TTN基因外的大部分基因預(yù)期診斷率都沒(méi)有超過(guò)5%[12]]，使遺傳診斷復(fù)雜化。

另外對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的解讀也尤為重要。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)將變異體分為五個(gè)等級(jí)：致病性、可能致病性、未知致病性、可能良性和良性。只有 “致病”和“可能致病”被認(rèn)為具有臨床意義。

3.4治療

FDCM一般以心力衰竭、心律失常為常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)，近年來(lái)盡管在DCM的心衰管理上取得了一定的進(jìn)展，但尚無(wú)徹底的治療方法[13]，其治療旨在控制臨床癥狀、改善心功能及生存質(zhì)量，降低死亡率。

3.4.1藥物治療? 藥物治療是治療心力衰竭的基石，在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的家族性和非家族性DCM中，5年生存率無(wú)顯著差異[14]。2021年ESC指南更新建議：心力衰竭患者無(wú)藥物禁忌證的情況下，予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACEI） 或沙庫(kù)巴曲纈沙坦（ARNI）聯(lián)合β受體阻滯劑及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 （MRA）標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療方案。無(wú)論是否合并糖尿病，均應(yīng)加用達(dá)格列凈或恩格列凈降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[15]。

3.4.2非藥物治療? 近年來(lái)器械治療逐漸發(fā)展，對(duì)FDCM的治療有很大的幫助。主要包含心力衰竭的心臟再同步化治療（CRT）、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）及左心室輔助裝置（LVAD）。心臟移植為最終治療方法，但難以廣泛開(kāi)展。

本文通過(guò)系統(tǒng)性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)介紹了FDCM的診治，希望廣大醫(yī)師提高對(duì)FDCM的認(rèn)識(shí)。在接診DCM患者的過(guò)程中，應(yīng)詳細(xì)采集家族史。特別是對(duì)于發(fā)病年齡輕、家族中有不明原因猝死或者發(fā)病原因不明的DCM患者，臨床醫(yī)師需提高警惕，可建議患者及其一級(jí)親屬進(jìn)行相應(yīng)的篩查。

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（收稿日期：2022-01-06）