黃尚清 羅澤斌 陳曉東

[摘要]慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為慢性氣道疾病之一，其高發(fā)病率、高致死率已引起全球關(guān)注。COPD不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著全球工業(yè)的不斷發(fā)展，致使罹患COPD的因素不斷增加，發(fā)病人群趨于年輕化、多樣化，且這一趨勢(shì)在欠發(fā)達(dá)國(guó)家中表現(xiàn)得尤為突出。早期準(zhǔn)確地診斷并加以干預(yù)是COPD患者取得良好預(yù)后的重要前提。高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）得益于其較高的密度分辨力，廣泛應(yīng)用于肺部疾病的診斷，且在COPD的研究方面顯得尤為突出。影像組學(xué)是近年來(lái)新興的研究領(lǐng)域，其客觀性、高效性使其成為推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要技術(shù)之一，并逐漸應(yīng)用于臨床診療疾病的各個(gè)階段。本文就HRCT結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)COPD早期診斷、分級(jí)及預(yù)后評(píng)估等研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;機(jī)器學(xué)習(xí);影像組學(xué);高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描

[中圖分類(lèi)號(hào)]R816.41

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）12-0028-05

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）作為全球第三高致死率的疾病，影響全球十分之一人口，并為各個(gè)國(guó)家及地區(qū)帶來(lái)不同程度的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且這一問(wèn)題在發(fā)展中國(guó)家顯得尤為突出[1]。COPD發(fā)病隱匿，慢性進(jìn)展，該病早期診斷的準(zhǔn)確率不高，專(zhuān)業(yè)呼吸科醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確率也僅為（44.6±8.7）%[2]。即使診斷COPD的方法可操作性較高，易于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，但就最常用的肺功能檢查而言，檢查結(jié)果對(duì)患者配合程度的依賴(lài)性較高，且單純肺功能檢查無(wú)法知釋疾病的全貌，也無(wú)法評(píng)估肺內(nèi)氣道受累及肺實(shí)質(zhì)損壞的情況。其他診斷方法如呼吸道癥狀和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，均可能因合并其他肺部疾病或不良因素影響而導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。因此，定量高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）成像在評(píng)估COPD中的作用顯得尤為重要，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)更能取到令人意想不到的效果。

1COPD的定義及概述

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）報(bào)告將COPD定義為“一種常見(jiàn)的、可預(yù)防和可治療的疾病，其特征是由于氣道和/或肺泡異常引起的持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限，通常由大量暴露于有毒顆?；驓怏w引起[3]，包括肺氣腫、小氣道損失以及氣道堵塞[4]。確診COPD依靠臨床癥狀及肺功能檢查，而引起這一系列癥狀及肺功能改變包括氣道病變（支氣管黏膜上皮細(xì)胞變性、壞死、潰瘍形成以及各級(jí)支氣管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)）和肺氣腫（小葉中心肺氣腫、間隔旁肺氣腫或全小葉肺氣腫）。

2HRCT在COPD上的應(yīng)用

HRCT在臨床上被廣泛用于觀察肺實(shí)質(zhì)及氣道形態(tài)學(xué)改變，以評(píng)估COPD的情況。COPD病理生理包括氣道病變及肺氣腫，GrydelandTB等通過(guò)HRCT圖像發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺部小于-950亨氏單位的區(qū)域明顯多于非COPD患者，而且周長(zhǎng)為10mm的氣道壁平均厚度也高于非COPD患者，兩者均與COPD患者的呼吸困難水平有著獨(dú)立且顯著的相關(guān)性;而周長(zhǎng)為10mm的氣道壁平均厚度無(wú)論是與COPD或非COPD受試者的咳嗽和喘息均顯著相關(guān)[5]。對(duì)于COPD患者的分級(jí)及癥狀評(píng)估，GalbánCJ等基于HRCT開(kāi)發(fā)了一種參數(shù)反應(yīng)圖，對(duì)數(shù)字聯(lián)合記錄的吸氣和呼氣CT掃描肺衰減變化的體素比較，結(jié)合肺功能的局部變化進(jìn)行分類(lèi)，進(jìn)行全面或局部評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度與表型[6]。GomesP等則通過(guò)胸部CT發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺氣腫體積越大且肺氣腫分布越均勻時(shí)，患者的肺功能損害更大[7]。在評(píng)估進(jìn)展及預(yù)測(cè)預(yù)后方面，KonietzkeP等學(xué)者在一項(xiàng)研究中使用定量CT檢測(cè)一組嚴(yán)重COPD患者（GOLD分級(jí)平均為3.6）3個(gè)月時(shí)間內(nèi)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)整肺的肺氣腫參數(shù)（肺氣腫指數(shù)、平均肺密度）平均值顯著增加，氣道壁厚度降低，伴隨而來(lái)的是氣道面積的顯著增高[8]。除了用直觀的肺部變化評(píng)估COPD患者外，有學(xué)者利用肺外情況間接反映疾病情況，TakeiN等通過(guò)測(cè)量肺動(dòng)脈直徑發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈增寬與更高的病死率相關(guān)，且肺動(dòng)脈增大（直徑>29.5mm）和/或冠狀動(dòng)脈鈣化（評(píng)分>440.8）的患者有著更高的病死率[9]。

3HRCT結(jié)合影像組學(xué)在COPD上的應(yīng)用

3.1影像組學(xué)基本概念及其在臨床上的應(yīng)用

醫(yī)學(xué)影像作為輔助臨床決策的一項(xiàng)重要技術(shù)之一，正逐漸從最初的診斷工具轉(zhuǎn)變?yōu)橥苿?dòng)精確醫(yī)學(xué)發(fā)展的核心組成成分。醫(yī)學(xué)影像（如CT、MRI、PET及超聲）中保存著疾病病理生理相關(guān)的信息，但此類(lèi)以數(shù)字方式加密的高維信息卻無(wú)法在日常臨床診斷中識(shí)別并加以利用。影像組學(xué)自2012年荷蘭Lambin等學(xué)者提出以來(lái)，近年來(lái)得到迅速發(fā)展，其定義是通過(guò)定量圖像分析技術(shù)挖掘出蘊(yùn)含在標(biāo)準(zhǔn)化獲取的醫(yī)學(xué)圖像中的高維信息，并將其轉(zhuǎn)化為具有高識(shí)別率的特征空間數(shù)據(jù)，使其能與臨床信息關(guān)聯(lián)，從而讓數(shù)據(jù)能應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng)，以提高診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[10]。影像組學(xué)的基本流程包括研究數(shù)據(jù)的選擇、感興趣區(qū)域的分割、特征提取、特征篩選、探索性分析以及建立模型，最終將影像信息與臨床信息關(guān)聯(lián)。近年來(lái)已發(fā)表大量關(guān)于影像組學(xué)用于各種疾病研究的文章，其中在腫瘤領(lǐng)域研究最為廣泛，包括腫瘤診斷與分級(jí)、生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)、療效監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估[11-12]，且均取得較好的成果。

3.2HRCT結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)COPD早期篩查的應(yīng)用

COPD患者肺內(nèi)早期病理生理改變包括終末支氣管狹窄、閉塞以及肺內(nèi)血管床減少，肺內(nèi)氣道阻力主要集中在直徑2mm的小氣道內(nèi)，這是無(wú)法利用當(dāng)前CT圖像直接展示出來(lái)的，準(zhǔn)確識(shí)別上述微小病變能有利于早期檢出COPD。已有不少研究致力于評(píng)估與監(jiān)測(cè)肺內(nèi)小氣道與血管[5，13]，利用機(jī)器學(xué)習(xí)分割肺內(nèi)氣道和血管，將氣道及血管圖像單獨(dú)呈現(xiàn)出來(lái)，為早期發(fā)現(xiàn)此類(lèi)結(jié)構(gòu)病變提供可能。NardelliP等學(xué)者提出了一種卷積神經(jīng)回歸機(jī)器學(xué)習(xí)分割方法，能準(zhǔn)確測(cè)量胸部CT圖像上的血管和氣道，有助于識(shí)別可能已發(fā)生病變的肺動(dòng)脈和靜脈[14];而NamJG等從平掃胸部CT中開(kāi)發(fā)一種基于深度學(xué)習(xí)的肺血管分割算法，最終利用該算法從雙源CT掃描儀中獲取的非增強(qiáng)胸部圖像中成功分割肺血管[15]，這兩項(xiàng)研究為評(píng)估COPD患者小血管密度損失及氣道變化方面做出貢獻(xiàn)，對(duì)COPD早期篩查及診斷提供一種新方向。

COPD患者的臨床癥狀大部分缺乏特征性，且肺功能檢查高度依賴(lài)患者配合，傳統(tǒng)CT檢查結(jié)果與診斷醫(yī)師的診斷水平相關(guān)，為早期篩查COPD帶來(lái)極大困難。將機(jī)器學(xué)習(xí)與CT圖像結(jié)合，可提高COPD早期診斷的準(zhǔn)確性。Gawlitza J等通過(guò)胸部CT量化平均肺密度、肺體積、低衰減體積、半高全寬四個(gè)參數(shù)，并作為輸入數(shù)據(jù)評(píng)估了五個(gè)模型（平均預(yù)測(cè)、中值預(yù)測(cè)、k-鄰近、梯度提升和多層感知器）預(yù)測(cè)肺功能的效果，最終結(jié)果表明：基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型允許在合理的誤差范圍內(nèi)根據(jù)靜態(tài)定量CT參數(shù)預(yù)測(cè)肺功能值[16]。而在大篩查中，無(wú)監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)則顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)，能節(jié)省醫(yī)療資源并減少人為誤差。LiF等采用無(wú)監(jiān)督的三維卷積自編碼器-特征構(gòu)造器深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，從訓(xùn)練圖像中隨機(jī)提取三維感興趣區(qū)域特征，并將其饋送到所建立的模型中用于學(xué)習(xí)，最終為受試者計(jì)算評(píng)分因子，預(yù)測(cè)肺功能測(cè)定法測(cè)量的肺活量[17];XuC等提出的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遷移多實(shí)例學(xué)習(xí)，將肺圖像沿縱軸分為8個(gè)切片后，無(wú)監(jiān)督隨機(jī)取出其中一張切片提取特征并降維后作為模型輸入，所建立模型能有效識(shí)別COPD[18]，在大篩查中快速、高效地識(shí)別出COPD高風(fēng)險(xiǎn)亞組。

3.3HRCT結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)COPD診斷及分型的應(yīng)用

區(qū)分COPD的不同表型有利于對(duì)個(gè)體制訂精準(zhǔn)的治療策略，但傳統(tǒng)肺功能檢查不能反映COPD表型。在HoTT等學(xué)者的一項(xiàng)研究中，使用圖像配準(zhǔn)處理技術(shù)提取功能性小氣道疾病百分比和肺氣腫百分比的肺實(shí)質(zhì)功能變量，作為3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入?yún)?shù)，最終3D-參數(shù)響應(yīng)映射的預(yù)測(cè)COPD表型精度超過(guò)了具有相同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的2D模型和傳統(tǒng)3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)精度[19]。其他基于HRCT的機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)COPD的分型早前已有不少研究[20]，且取得不同程度的準(zhǔn)確性，但各研究對(duì)CT圖像是否作預(yù)處理持不同意見(jiàn)，且對(duì)圖像使用不同的預(yù)處理方法是否影響到分類(lèi)結(jié)果還沒(méi)有得到定論。SugimoriH等學(xué)者使用CT圖像創(chuàng)建一個(gè)經(jīng)過(guò)和不經(jīng)過(guò)預(yù)處理的分類(lèi)器，用于GOLD分類(lèi)，結(jié)果表明，預(yù)處理后的閾值圖像可作為GOLD分類(lèi)的篩選工具[21]。而在圖像的預(yù)處理對(duì)結(jié)果影響的研究方面，AuRC等發(fā)現(xiàn)基于CT成像的放射組學(xué)評(píng)估COPD時(shí)，不同預(yù)處理技術(shù)之間會(huì)導(dǎo)致32/32個(gè)特征不同，是否進(jìn)行重采樣會(huì)導(dǎo)致29/32個(gè)特征不同，對(duì)于是否進(jìn)行氣道分割也至少導(dǎo)致16/32個(gè)特征不同，但無(wú)論進(jìn)行氣道分割與否，使用重采樣/分割和重采樣/閾值預(yù)處理組合生成的特征在COPD分類(lèi)中表現(xiàn)最佳（AUC≥0.718），因此，在特征提取之前完成的圖像預(yù)處理顯著影響了提取的特征及其評(píng)估COPD的能力[22]。

3.4HRCT結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)COPD治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用

COLD中指出，住院期間為COPD穩(wěn)定期患者正確評(píng)估疾病并做出有效預(yù)防惡化的措施十分重要。但對(duì)于已確定并可使用的評(píng)估方法卻不足以用于評(píng)估COPD患者的急性加重。GonzálezG等僅使用CT數(shù)據(jù)建立卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)最有可能發(fā)生急性呼吸道疾病事件以及病死率最高的患者[23]。ChoYH等學(xué)者利用半自動(dòng)方法提取525個(gè)基于胸部CT的放射組學(xué)特征用于構(gòu)建生存預(yù)測(cè)模型，最終結(jié)果表明生成的影像組學(xué)模型能夠有效識(shí)別病死風(fēng)險(xiǎn)增加的COPD患者[24]。而對(duì)于疾病治療效果的監(jiān)測(cè)及疾病的預(yù)后方面，YunJ等從CT圖像中提取代表性特征，用于執(zhí)行隨機(jī)生存森林從而預(yù)測(cè)COPD患者的生存率，最終結(jié)果表明，在內(nèi)部驗(yàn)證中3年和5年生存期的預(yù)測(cè)結(jié)果均較好（AUC分別為0.8878和0.8411），且在外部驗(yàn)證中所取得的結(jié)果與內(nèi)部驗(yàn)證有較高一致性[25]，此研究提供準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，能為治療方案提供反饋，從而優(yōu)化個(gè)體治療，提高整體生存率。

4影像組學(xué)的局限與展望

已有不少研究指出影像組學(xué)可為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推進(jìn)做出巨大貢獻(xiàn)，但仍存在著非常多的問(wèn)題影響其向臨床普遍應(yīng)用轉(zhuǎn)化，而影像組學(xué)生物標(biāo)志物可重復(fù)性不高這一問(wèn)題則顯得尤為突出[26]。其原因可能包括以下幾方面：1數(shù)據(jù)的采集和分析標(biāo)準(zhǔn)不一致，無(wú)統(tǒng)一的圖像質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制流程，已有研究指出因圖像采集或處理過(guò)程參數(shù)差異而導(dǎo)致結(jié)果相差顯著[27]，其中有62個(gè)放射組學(xué)特征對(duì)采集和重建參數(shù)的差異敏感[28]。2分割感興趣區(qū)域方法包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割及自動(dòng)分割，不同方法最終目的均追求近乎完美地分割感興趣區(qū)域，并從中獲取完整的信息，但手動(dòng)分割存在觀察者誤差[29]，半自動(dòng)及全自動(dòng)分割則因算法不同而產(chǎn)生不同分割結(jié)果。3特征獲取、降維方法、數(shù)據(jù)分析及建模所用軟件各異均可產(chǎn)生不同程度的誤差。4研究大多為單中心、小樣本，有許多孤立的經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)主要研究個(gè)體表型，具有小型研究隊(duì)列和異質(zhì)元參數(shù)，缺乏多中心及大數(shù)據(jù)中的多元信息，使得部分預(yù)測(cè)結(jié)果存在過(guò)擬合可能。

對(duì)此，建立統(tǒng)一的圖像采集和重建標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高標(biāo)準(zhǔn)化程度，確保高質(zhì)量的工作流程，顯得尤為重要。早前已有圖像生物標(biāo)記標(biāo)準(zhǔn)化倡議[30]對(duì)解決特征計(jì)算和圖像預(yù)處理的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題提出一系列建議。另外，需要在影像組學(xué)研究中進(jìn)行清晰的報(bào)告，包括穩(wěn)健的分割、所用成像協(xié)議的描述以及驗(yàn)證過(guò)程，以最大限度地減少偏差并推進(jìn)預(yù)測(cè)模型應(yīng)用。最后增加研究的樣本量，進(jìn)行多中心以及外部驗(yàn)證，減少單中心研究的局限性并提高可信度，有望促進(jìn)定量成像分析研究整合到臨床決策支持系統(tǒng)中。

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（收稿日期：2021-12-25）