朱萬里 王鵬 王暉 王紅麗 程鵬 茍菲

關(guān)鍵詞白蛋白結(jié)合型紫杉醇;奧沙利鉑;晚期胃癌;化療;臨床療效;安全性

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的數(shù)據(jù)，2020 年我國(guó)新發(fā)胃癌病例為48 萬，因胃癌死亡的病例為37 萬，雖然其發(fā)病率和病死率有下降趨勢(shì)，但總體新發(fā)病例和死亡病例仍較多[1]。多數(shù)胃癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬進(jìn)展期（中晚期），手術(shù)切除是當(dāng)前進(jìn)展期胃癌的主要根治手段，但僅有不到50%的患者可實(shí)現(xiàn)R0切除[2]。對(duì)于晚期不可手術(shù)切除的胃癌患者，化療是主要的治療方式[3]。紫杉醇是晚期胃癌的常用化療藥物之一，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新的化療藥物，它利用白蛋白的生物學(xué)特性，使腫瘤組織局部產(chǎn)生高濃度的紫杉醇，同時(shí)能提高人體中紫杉醇的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和藥物利用率，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，且不良反應(yīng)少[4]。奧沙利鉑作為化療常用藥物，能通過DNA加合物的形成干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，對(duì)進(jìn)展期胃癌療效確切[5]。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，口服吸收后可在肝臟內(nèi)持續(xù)生成5-氟尿嘧啶，半衰期長(zhǎng)，可以維持12 h 的較高血藥濃度，抗癌活性強(qiáng)，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性胃癌效果較好[6]。據(jù)報(bào)道，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期婦科腫瘤顯示出了良好的抗癌活性和可耐受毒性[4]?；诖耍狙芯恳詩W沙利鉑聯(lián)合替吉奧為對(duì)照，探索白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的臨床療效和安全性，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為胃腺癌，臨床上經(jīng)影像學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性胃癌，腫瘤分期為Ⅳ期或出現(xiàn)肝、肺、骨、腦、腹膜、卵巢及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已無法通過手術(shù)治療;（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2 分[7];（3）近1 個(gè)月內(nèi)未接受過化療或其他影響本研究結(jié)果的治療措施;（4）無腦轉(zhuǎn)移;（5）具有可測(cè)量病灶以進(jìn)行療效評(píng)估，包括腹膜后淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、肝、肺、骨及腎上腺轉(zhuǎn)移灶。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）因肝、腎、血液等狀況而存在藥物使用絕對(duì)或相對(duì)禁忌者，包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）<3.00×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）<2.00×109個(gè)/L、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）<100×109 個(gè)/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）<90g/L、血清肌酐（serum creatinine，Scr）>1.5 mg/dL、肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）<50 mL/min、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）>2.0 mg/dL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）>100 U/L 及谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）>100U/L 者;（2）預(yù)期壽命短于6 個(gè)月者;（3）存在其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者;（4）因精神疾病或個(gè)人原因無法堅(jiān)持醫(yī)囑用藥及復(fù)查者。

1.1.3 納入對(duì)象按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2018年9 月-2020 年1 月在我院就診的晚期不可手術(shù)切除的胃癌患者90 例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45 例。2 組患者的性別、年齡、ECOG評(píng)分、胃癌原發(fā)部位、癌癥分化等級(jí)、轉(zhuǎn)移灶、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達(dá)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（批件號(hào)為2018-KY002），所有患者對(duì)本研究均知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者應(yīng)用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格為100 mg）120 mg/m2，于化療第1、8 天靜脈滴注;同時(shí)，應(yīng)用奧沙利鉑甘露醇注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962，規(guī)格為每100 mL含奧沙利鉑0.1 g 與甘露醇5.0 g）130 mg/m2，于化療第1 天靜脈滴注。對(duì)照組患者在應(yīng)用奧沙利鉑甘露醇注射液（用法用量同上）的同時(shí)應(yīng)用替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格為20 mg），于化療第1～14 天口服，每日2 次，單次用量按照患者體表面積計(jì)算（體表面積<1.25 m2，每次40 mg;1.25 m2≤體表面積≤1.5 m2，每次50 mg;體表面積>1.5 m2，每次60mg）。2 組患者在化療期間均予以質(zhì)子泵抑制劑和5-羥色胺受體拮抗劑止吐。21 d 為1 個(gè)化療周期，2 組患者均進(jìn)行6 個(gè)周期的化療?；? 個(gè)周期后進(jìn)行近期療效評(píng)估，6 個(gè)周期后進(jìn)行中期療效評(píng)估。化療后每2 周進(jìn)行1次隨訪觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效化療2 個(gè)周期后，結(jié)合CT復(fù)查結(jié)果，依據(jù)《實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（1.1 版）（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumours 1.1，RECIST 1.1）對(duì)2 組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估。RECIST 1.1 將實(shí)體腫瘤臨床療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objectiveresponse rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/患者總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/患者總例數(shù)×100%[4]。

1.3.2 中期療效化療6 個(gè)周期后，再次進(jìn)行療效評(píng)估，評(píng)價(jià)方法同“1.3.1”項(xiàng)下。同時(shí)，采用德國(guó)西門子ADVIACentaur CP型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)2 組患者的腫瘤標(biāo)志物水平：抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，靜置30min 后離心，獲取血清，檢測(cè)血清中癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）724、CA199 和CA242 的表達(dá)水平，并比較2 組患者治療前后各腫瘤標(biāo)志物的變化情況。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效化療結(jié)束后，每2 周對(duì)患者進(jìn)行1 次電話或微信隨訪，詢問患者的生存情況及最近一次的增強(qiáng)CT結(jié)果，隨訪截止日期為2021 年5 月31 日。隨訪的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），即從開始治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間;次要終點(diǎn)為患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS），即從治療開始至患者因任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。比較2 組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）。

1.3.4 生活質(zhì)量采用《中國(guó)癌癥患者化學(xué)生物治療生活質(zhì)量量表》（Quality of Life Questionnaire for ChineseCancer Patients with Chemobiotherapy，QLQ-CCC）評(píng)估2 組患者的生活質(zhì)量。分別于化療前、化療中（用藥后3～4 d）、化療后（化療結(jié)束后5～7 d）對(duì)患者進(jìn)行問卷調(diào)查，問卷內(nèi)容包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能及其他功能4 個(gè)維度，共計(jì)35 個(gè)條目，每個(gè)條目分值為1～4 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活質(zhì)量越好[8]。比較2 組患者各單項(xiàng)維度評(píng)分和QLQ-CCC總分。

1.3.5 不良反應(yīng)記錄治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，按《美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0 版》（NationalCancer Institute Common Toxicity Criteria v4.0，NCI-CTC v4.0）進(jìn)行評(píng)估。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，利用Graphpad Prism 7.0 軟件繪圖。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布則以x±s 表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)估采用單因素方差分析;生存分析采用Kaplan-Meier（K-M）法和Log-Rank χ2檢驗(yàn)，并計(jì)算mOS、mPFS 及各自對(duì)應(yīng)的95%CI。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者近期療效比較

化療2 個(gè)周期后，觀察組患者的ORR顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;但2 組患者的疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表2。

2.2 2 組患者中期療效比較

所有患者均完成了6 個(gè)周期的化療?；熗瓿珊?，觀察組患者的ORR 顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;但2 組患者的疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；熗瓿珊螅? 組患者血清中CEA、CA724、CA199 和CA242 的表達(dá)水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組患者上述腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見表3、表4。

2.3 2 組患者遠(yuǎn)期療效比較

截至隨訪結(jié)束，對(duì)照組共有21 例患者出現(xiàn)PD（含15例死亡），觀察組共有17 例患者出現(xiàn)PD（含14 例死亡）。觀察組患者的mPFS 為8.78（95% CI 為6.94～11.01）個(gè)月，mOS 為13.02（95%CI 為12.78～15.62）個(gè)月;對(duì)照組患者的mPFS 為6.99（95%CI 為3.67～10.88）個(gè)月，mOS為10.42（95%CI 為8.72～13.22）個(gè)月。觀察組患者的mPFS 和mOS 均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）。2 組患者的生存曲線見圖1。

2.4 2 組患者生活質(zhì)量比較

觀察組患者化療后的軀體維度評(píng)分顯著高于本組化療前和化療中（P<0.05），也顯著高于化療后的對(duì)照組（P<0.05）。除此之外，2 組患者化療前、中、后的心理維度、社會(huì)維度、其他維度評(píng)分及QLQ-CCC 總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表5。

2.5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

依據(jù)NCI-CTC v4.0，2 組患者發(fā)生的不良反應(yīng)以1～2 級(jí)毒副反應(yīng)為主，包括骨髓抑制、白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝腎損傷、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)、過敏等。其中，觀察組患者的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;2 組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表6。

3 討論

當(dāng)前，我國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率依然很高，且不斷趨于年輕化[9]。因該病早期癥狀輕微，故難以得到患者的足夠重視，待癥狀明顯時(shí)多已進(jìn)入中晚期，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[10-11]。中晚期胃癌在確診時(shí)多已無法進(jìn)行手術(shù)切除，一般只能采取姑息性化療[12]?；熆捎行а娱L(zhǎng)中晚期胃癌患者的生存時(shí)間，提高其生存質(zhì)量[13]。氟尿嘧啶、鉑類與紫杉醇類藥物是晚期胃癌主要的化療藥物，其中奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，相對(duì)于順鉑、洛鉑具有更高的有效性和安全性;而替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，對(duì)胃癌的療效好且不良反應(yīng)少，因此奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧是一種臨床常用的晚期胃癌治療方案[14]。相對(duì)于紫杉醇，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可更有效滲透到腫瘤組織，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)[15]，在晚期胃癌的一線或二線治療中均有應(yīng)用[16-18]。有研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌，患者的mPFS和mOS分別為9.3 個(gè)月和14.6 個(gè)月，ORR達(dá)58.9%，疾病控制率達(dá)87.7%[17];而白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥二線治療晚期胃癌，患者的mPFS和mOS分別為4.8 個(gè)月和10.4 個(gè)月，ORR為24.3%，疾病控制率為59.5%，也取得了不錯(cuò)的效果[18]?；诖耍狙芯恳詩W沙利鉑聯(lián)合替吉奧為對(duì)照治療方案，考察了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期不可手術(shù)切除胃癌的臨床療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

本研究主要通過3 個(gè)時(shí)間段來觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑的臨床療效和安全性。第1 個(gè)時(shí)間段為化療2 個(gè)周期后，觀察組的ORR為60.00%，顯著高于對(duì)照組的37.78%（P<0.05）。第2 個(gè)時(shí)間段為化療完成后，觀察組的ORR 為55.56% ，顯著高于對(duì)照組的31.11%（P<0.05）;同時(shí)，觀察組患者的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。第3 個(gè)時(shí)間段為隨訪結(jié)束后，觀察組患者的mPFS為8.78（95%CI 為6.94～11.01）個(gè)月，mOS 為13.02（95%CI 為12.78～15.62）個(gè)月，均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）。在生活質(zhì)量方面，觀察組患者化療后的軀體維度評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05），表明在一定程度上，觀察組治療方案較對(duì)照組方案更能緩解胃癌患者的軀體痛苦。在安全性方面，除周圍神經(jīng)毒性外，觀察組和對(duì)照組之間無明顯差異，提示觀察組治療方案整體安全性較好。而神經(jīng)毒性也是紫杉醇類藥物的普遍不良反應(yīng)，患者難以忍受時(shí)可在醫(yī)生指導(dǎo)下使用塞來昔布、雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥緩解炎癥狀態(tài)，也可口服相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物予以改善。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌具有良好的療效和安全性，可在一定程度上緩解患者軀體痛苦，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但是，本研究也存在一定的局限性，如研究樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等，有待后續(xù)研究繼續(xù)完善。