朱明強(qiáng) 丁佑銘
肝移植已成為治療終末期肝病最有效的方法。隨著肝移植外科技術(shù)的成熟、免疫抑制方案的優(yōu)化以及圍手術(shù)期管理水平的提升,肝移植受者術(shù)后1年和5年生存率分別超過90%和80%[1]。當(dāng)今全球肝源短缺以及等待移植患者數(shù)量日益增加,供肝不足制約著肝移植的發(fā)展。劈離式肝移植(split liver transplantation,SLT)是基于Couinaud分段理論將1個(gè)供肝劈分為2個(gè)或多個(gè)功能單位,供給2例或多例受者移植,可有效緩解肝源短缺,擴(kuò)大供肝的利用[2]。國內(nèi)器官移植中心從2000年起陸續(xù)開展探索SLT,但實(shí)施的例數(shù)相對較少。隨著2015年我國進(jìn)入器官捐獻(xiàn)時(shí)代,臨床有更多機(jī)會(huì)對供者的肝腎功能、肝臟情況等進(jìn)行詳細(xì)評估,為開展SLT提供了可能和機(jī)遇。相對常規(guī)肝移植,SLT要求更高的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn),更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膫惱韺彶橐约岸鄬W(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作配合。因此,SLT在供受者評估、供受者匹配、移植物血管分配(供肝劈離)等方面需要更為謹(jǐn)慎,術(shù)后并發(fā)癥也需要及時(shí)預(yù)防管理,本文將對此進(jìn)行總結(jié)。
1954年,Couinaud依據(jù)對肝模型標(biāo)本的詳細(xì)研究,將肝分為五葉八個(gè)肝段,為SLT提供了理論依據(jù)。1963年,Starzl開展了人類首例同種異體肝移植,并于1967年成功地在臨床上完成了人類肝移植。1984年,Bismuth團(tuán)隊(duì)首次將減體積至僅存左葉成人肝臟應(yīng)用于兒童肝移植。1988年P(guān)ichlmayr等首先報(bào)道將1個(gè)供肝分割成擴(kuò)大的右半肝和左外葉供肝,供給2例受者移植。次年,活體肝移植的成功加深了人們對體積肝移植解剖學(xué)應(yīng)用的認(rèn)知,手術(shù)技術(shù)的精化也得到顯著提高。1996年,Rogiers首次報(bào)道了多例在體SLT,對腦死亡供者進(jìn)行在體供肝劈離,縮短了冷缺血時(shí)間,減少了移植肝原發(fā)性無功能(primary nonfunction,PNF)、膽漏等并發(fā)癥,標(biāo)志著SLT進(jìn)入新階段。2002年,國內(nèi)首例SLT在上海瑞金醫(yī)院完成,最終手術(shù)成功。SLT應(yīng)用初期,效果并不是很理想,其冷缺血時(shí)間較長,導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著技術(shù)的成熟,相關(guān)并發(fā)癥明顯下降。一項(xiàng)回顧性研究分析了2006年至2012年間大量全肝、右半肝、左半肝移植成人病例,發(fā)現(xiàn)SLT術(shù)后1、2年受者累積生存率分別為77.4%和68.3%[3]。體外SLT受者的生存率與全肝移植類似,可考慮在我國拓展此項(xiàng)技術(shù),從而擴(kuò)大供肝池,縮短受者等待時(shí)間[4]。Wan等[5]認(rèn)為,與全肝移植相比,成人右葉SLT與膽道和血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),但不影響受者和移植物的存活率。盡管SLT的應(yīng)用越來越多,但其整體療效還有待驗(yàn)證。目前關(guān)于SLT的研究大多是單中心的小系列分析。一項(xiàng)阿根廷多中心研究表明SLT具有良好的結(jié)果,且強(qiáng)調(diào)了縮短冷缺血時(shí)間和準(zhǔn)確選擇供者對于右移植物受者獲得更好結(jié)果的重要性[6]。
中國公民逝世后器官捐獻(xiàn)是供肝唯一來源,目前中國心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death,DCD)應(yīng)用最廣泛,腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death,DBD)是未來器官捐獻(xiàn)的主要方向。SLT技術(shù)要求高,對供、受者的選擇篩查較嚴(yán)格,主要包括以下標(biāo)準(zhǔn)[7]:(1)供者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等一般情況;(2)血管和膽道的分割評估;(3)供肝質(zhì)量體積評估;(4)實(shí)驗(yàn)室檢查;(5)血流動(dòng)力學(xué)及升壓藥物使用情況;(6)重癥監(jiān) 護(hù) 室(intensive care unit,ICU) 入住時(shí)間;(7)預(yù)計(jì)冷缺血時(shí)間。SLT的米蘭標(biāo)準(zhǔn)[8]:(1)供者年齡<55歲;(2)生命體征平穩(wěn),血管活性藥物無需使用或少量維持,從而減少供肝熱缺血時(shí)間;(3)ICU入住時(shí)間<5 d;(4)血清鈉≤155 mmol/L;(5)肝酶學(xué)<正常值2倍;(6)無肉眼下脂肪肝、肝硬化表現(xiàn),如有,需滿足活組織檢查(活檢)脂肪變性程度<20%。各中心采用的標(biāo)準(zhǔn)相似,僅在某些指標(biāo)上有些許不同。
根據(jù)劈離類型(左外葉+超右半肝,左半肝+右半肝),除供肝質(zhì)量在形態(tài)學(xué)觀察上大致正常之外,還增加了些細(xì)微的標(biāo)準(zhǔn):左外葉+超右半肝劈離一般要求供者年齡<55歲,而左半肝+右半肝劈離要求供者年齡<40歲,供者年齡是早期移植物失敗的危險(xiǎn)因素,可能與老年供者肝細(xì)胞缺血-再灌注損傷恢復(fù)能力降低有關(guān),但年齡界限也并非絕對,可適當(dāng)調(diào)整[9]。一項(xiàng)歐洲研究認(rèn)為早期移植失敗與長期結(jié)果的危險(xiǎn)因素不同,低體質(zhì)量受者、高齡供者和冷缺血時(shí)間長主要對術(shù)后早期產(chǎn)生負(fù)面影響,而緊急移植與早期和長期的負(fù)面結(jié)果都相關(guān)[10]。供肝質(zhì)量相關(guān)參數(shù)綜合評價(jià)與手術(shù)成功率及預(yù)后密切相關(guān)。2006年,加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(University of California at San Francisco,UCSF)提出供者風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(donor risk index,DRI)的概念,包括年齡、種族、冷缺血時(shí)間、死亡原因、術(shù)式及身高等,用于歐美供肝的質(zhì)量評估[11]。但DRI是否適用于我國DCD供肝質(zhì)量評估,仍需多中心大樣本的研究證實(shí)?;顧z是檢驗(yàn)供肝質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn),由具備經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師通過觸摸質(zhì)地及觀察顏色、形態(tài)、灌注狀態(tài)等大致判斷供肝是否適于劈離,并通過術(shù)中血管和膽道造影判斷供肝解剖類型以排除劈離禁忌證。
移植物與受者是否匹配是SLT受者選擇的關(guān)鍵問題。目前臨床常用移植肝體積與受者標(biāo)準(zhǔn)肝體積比(graft volume to standard liver volume,GV/SLV)、移植物與受者質(zhì)量比(graft to recipient weight ratio,GRWR)來評估最小供肝體積。研究證明,在年齡非常小的受者(體質(zhì)量≤6 kg)以及10歲以下的供者中SLT失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大,證明手術(shù)效果與移植物和受者大小匹配有關(guān)[12]。接受左半肝移植物的成人受者可能會(huì)發(fā)生小肝綜合征(small for size syndrome,SFSS),影響受者的預(yù)后。在活體肝移植中,最低標(biāo)準(zhǔn)為GV/SLV>35%,GRWR>0.8%[13]。SLT因移植物的冷缺血時(shí)間較長,且在體外劈離的過程會(huì)加重肝損傷,導(dǎo)致有效肝體積減少,因此大多數(shù)學(xué)者建議成人受者GRWR>1.2%,兒童受者GRWR為2%~4%,以減少SFSS的發(fā)生,同時(shí)應(yīng)避免GRWR>5%,因?yàn)楣└翁髸?huì)導(dǎo)致血液灌注不足而影響移植物的功能,即所謂的“大肝綜合征”[14-15]。隨著對SFSS認(rèn)識的加深,學(xué)者們認(rèn)為功能性移植肝體積(functional graft size,F(xiàn)GS)更能反映肝移植受者預(yù)后,即通過單光子發(fā)射斷層掃描肝臟放射性核素精準(zhǔn)測量肝臟功能性體積,衡量肝臟儲備功能。FGS能反映早于形態(tài)學(xué)改變的功能性變化,更早發(fā)現(xiàn)肝臟疾病。若FGS不足,即使?jié)M足GRWR的條件,仍可發(fā)生SFSS。FGS受供肝原發(fā)病變、門靜脈高壓程度、移植物血管膽道重建技術(shù)、缺血-再灌注損傷等多種因素的影響。因此,對于存在多種導(dǎo)致FGS降低因素的受者,應(yīng)適當(dāng)上調(diào)GRWR。同時(shí),在受者的選擇上應(yīng)完善人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)和血型配型等血液學(xué)檢查和其他相關(guān)檢查,排除禁忌證。對于有復(fù)雜上腹部手術(shù)史、再次肝移植的患者應(yīng)以行全肝移植為主,病情危重的終末期肝病、搶救性肝移植等患者也應(yīng)避免行SLT。重度門靜脈高壓或門體分流患者應(yīng)預(yù)防灌注過高或過低所導(dǎo)致的損傷。
SLT肝實(shí)質(zhì)分割技術(shù)有體外(ex vivo)和在體(in situ)兩種,后者是在前者的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。出于對腦死亡立法的慎重考慮,我國還處于實(shí)質(zhì)性立法的階段,也導(dǎo)致在體SLT的發(fā)展滯后于一些國家,但在不久的將來,隨著立法的規(guī)范,這一技術(shù)有望得到質(zhì)的飛躍。隨著全球肝移植技術(shù)的發(fā)展,在體SLT預(yù)后更佳,逐漸得到大家認(rèn)可[16-17]。在體供肝劈離與活體供肝切取過程相似,在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的腦死亡供者體內(nèi)完成肝動(dòng)脈、門靜脈、肝靜脈及膽管的解剖分離,術(shù)中以嘗試阻斷的形式觀察肝臟的血供及回流情況,以此作為分割供肝依據(jù),更合理地分配供肝血管,同時(shí)在分割肝實(shí)質(zhì)的過程中,可以及時(shí)處理斷面膽漏、滲血情況,降低術(shù)后并發(fā)癥。常用的劈離類型主要可以分為:(1)緊貼鐮狀韌帶劈離的左外葉(Ⅱ~Ⅲ段)和擴(kuò)大右半肝(Ⅰ、Ⅳ~Ⅷ段),左外葉體積約為250 cm3,可作為一個(gè)獨(dú)立的供肝用于兒童;擴(kuò)大右半肝體積約為1100 cm3,可用于成人。目前,此術(shù)式應(yīng)用較廣,是治療以膽道閉鎖為代表的良性肝病和兒童終末期肝病的最佳方案,效果較滿意,國內(nèi)各大移植中心均有報(bào)道。(2)沿正中裂平面橫斷分為解剖性右半肝(約60%肝臟體積)和左半肝(約40%肝臟體積),形成兩個(gè)獨(dú)立的半肝并可移植給雙成人受者[18]。最初,SLT主要應(yīng)用于兒童肝移植,隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,受者的選擇逐漸從兒童-成人擴(kuò)展到雙成人受者,并且能夠取得接近全肝移植的效果。為提升SLT水平,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院牽頭制定了國內(nèi)首部SLT專家共識[19]。劈離過程最關(guān)鍵的問題在于血管和膽道的分配與重建。分配原則首先需維持移植物功能完整,再考慮手術(shù)操作的難易程度。在實(shí)行SLT前,需了解供肝血管、膽道的解剖類型,根據(jù)受者的情況合理做出個(gè)體化分配方案。因此,術(shù)前的影像學(xué)評估和術(shù)中清晰的動(dòng)脈、膽道造影尤為關(guān)鍵。
肝門解剖是為了分離肝動(dòng)脈、門靜脈及膽管。左外葉劈離是在肝圓韌帶根部銳性離斷肝左動(dòng)脈、門靜脈左支、左肝管。懸吊肝左動(dòng)脈并將其完全游離,游離過程中注意Ⅳ段的穿支動(dòng)脈,因其可能源于胃十二指腸動(dòng)脈。在臍裂處結(jié)扎離斷門靜脈Ⅳ段分支。源于門靜脈主干的Ⅰ段分支予以保留,在第二肝門處離斷肝左靜脈。血管分離后,電刀標(biāo)記肝臟表面行肝實(shí)質(zhì)切除,離斷至肝門板處切斷肝實(shí)質(zhì)與膽管分支,保留Ⅳ段肝臟流出道,取下肝臟立即放入低溫條件并予保存液灌注。左外葉劈離供肝常用于兒童,多采用背馱式肝移植術(shù)式,保留受者的腔靜脈,肝靜脈殘端修整為三角形吻合口,再將相應(yīng)血管進(jìn)行端側(cè)吻合。其中,肝動(dòng)脈既可以與肝總動(dòng)脈吻合,也可以與腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈以搭橋的方式進(jìn)行吻合。重建膽道一般應(yīng)用Roux-en-Y膽管-空腸吻合術(shù)。右半肝移植方式與經(jīng)典肝移植相同。
在臨床上,SLT可能遇到各種挑戰(zhàn),例如各種類型的血管、膽道變異。肝動(dòng)脈的解剖變異率高,以左肝動(dòng)脈變異常見,通??沙霈F(xiàn)1~3支肝動(dòng)脈分支,3支以上則較少見[20]。肝左動(dòng)脈長度和直徑短于肝右動(dòng)脈,因此,于肝右動(dòng)脈根部離斷利于吻合。肝左動(dòng)脈供應(yīng)Ⅳ段的分支應(yīng)予保留,若該分支起自于肝左動(dòng)脈且位置較高,離斷時(shí)需與胃十二指腸動(dòng)脈吻合,保證血供,避免因缺血導(dǎo)致壞死[21]。動(dòng)脈吻合應(yīng)盡量將動(dòng)脈分叉處切割成血管袖,降低動(dòng)脈吻合口狹窄和血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率。特殊的動(dòng)脈變異如分別替代肝左、右動(dòng)脈的胃左動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈,其長度和直徑更利于重建。門靜脈變異較少見,門靜脈左支缺失是SLT的禁忌證[22]。在術(shù)中可以判斷門靜脈的解剖類型,結(jié)合膽道探查可進(jìn)一步確認(rèn)。膽管變異多伴隨Glisson系統(tǒng)的變異,術(shù)中膽道造影可顯露肝內(nèi)膽管走行方向,是離斷左肝管的可靠依據(jù)。膽管干的保留與動(dòng)脈干的保留相同,避免對膽道周圍組織過多游離,減少術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生。肝左靜脈變異較多,但通常不影響供肝切取。一般情況下,Ⅱ、Ⅲ段肝靜脈形成共干,但少數(shù)情況各自匯入下腔靜脈,若術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝左靜脈細(xì)小時(shí)應(yīng)考慮此種情況,且修整為唯一的靜脈流出道,若無法匯合則需分別與下腔靜脈吻合[23]。
通過肝裂將肝臟分為解剖性左右半肝,即右半肝(Ⅴ~Ⅷ段)和左半肝(Ⅰ~Ⅳ段)。游離肝臟周圍韌帶至第二肝門處,保留肝左靜脈和肝中靜脈匯合部位,在共同開口處懸吊血管帶離斷,將肝左葉包括尾狀葉從下腔靜脈表面游離,保留下腔靜脈于右半肝。切除膽囊,顯露左側(cè)肝板,懸吊左肝管并離斷,分別在門靜脈分叉處、肝固有動(dòng)脈起始處離斷門靜脈左支和肝右動(dòng)脈,保留肝固有動(dòng)脈及動(dòng)脈干于左半肝。肝中動(dòng)脈供應(yīng)肝臟Ⅳ段,半肝分離將肝中動(dòng)脈分配給左半肝,若該分支起自于肝右動(dòng)脈,則需在肝中動(dòng)脈遠(yuǎn)端離斷,將肝動(dòng)脈干保留于左半肝[24]。門靜脈變異較為少見。膽道的分割多選擇在離斷血管、劈分肝實(shí)質(zhì)至肝門后。因肝Ⅳ段特殊的解剖學(xué)位置,肝靜脈和肝后下腔靜脈的合理分配是SLT成功的關(guān)鍵。肝中靜脈引流Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段,但缺少肝中靜脈對右葉移植物Ⅴ、Ⅷ段的回流無明顯影響[25]。肝中靜脈與肝左靜脈共干多,為保證左半肝的有效肝體積,減少SFSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),常將肝中靜脈分配給左半肝,而肝后下腔靜脈則保留給右半肝,對于右半肝Ⅴ、Ⅷ段>5 mm的肝中靜脈屬支可間置供者的髂血管或腸系膜下靜脈,與受者的下腔靜脈吻合,保證右前葉的靜脈回流通暢[26-27]。也有學(xué)者建議將肝中靜脈及肝后下腔靜脈完全縱行劈分,再分別重建形成完整的流出道[28]。該術(shù)式在理論上合理,但實(shí)際上對雙側(cè)流出道進(jìn)行重建會(huì)延長手術(shù)時(shí)間,且對移植物和手術(shù)技巧要求高,實(shí)際臨床應(yīng)用仍較困難。
在SLT應(yīng)用初期,由于經(jīng)驗(yàn)缺乏,技術(shù)性并發(fā)癥非常普遍。隨著術(shù)式的成熟,體外和在體SLT都獲得了與經(jīng)典肝移植相似的生存率[29]。但也有研究認(rèn)為,SLT在減少等待時(shí)間的同時(shí),也增加了并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),影響預(yù)后[30]。歐洲一項(xiàng)包括1500例接受左外葉供肝肝移植兒童受者的回顧性分析顯示,術(shù)后5年移植物丟失率為22.9%(主要集中在前3個(gè)月),受者術(shù)后3個(gè)月和5年的生存率分別為89.1%和82.9%,再次移植率為11.5%[10]。SLT是當(dāng)前器官短缺時(shí)代兒童患者的選擇之一。劈離的左供肝應(yīng)用于成人受者技術(shù)難度遠(yuǎn)大于兒童受者,預(yù)后也不同,但劈離的右供肝移植給成人受者不會(huì)造成不利影響[31]。SLT操作復(fù)雜,常見的術(shù)后并發(fā)癥包括SFSS、血管并發(fā)癥、膽道并發(fā)癥、排斥反應(yīng)、出血、感染、PNF等。
SFSS是擴(kuò)大肝臟切除術(shù)后或活體肝移植術(shù)后,剩余的肝臟及移植物不能滿足機(jī)體需要而出現(xiàn)的臨床綜合征,目前關(guān)于SFSS的定義尚未統(tǒng)一[32-33]。肝移植術(shù)后持續(xù)性門靜脈高壓和門靜脈高灌注是導(dǎo)致SFSS發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,可通過門腔分流、脾動(dòng)脈結(jié)扎和脾切除等對門靜脈高壓進(jìn)行流量調(diào)節(jié),改善預(yù)后。預(yù)防SFSS需先評估肝體積大小,通常用GV/SLV和GRWR來衡量。目前對供肝大小的要求為GV/SLV為30%~40%,GRWR為0.6%~0.8%,但由于SLT冷缺血時(shí)間長及劈離損傷,成人GRWR>1%時(shí)才能滿足機(jī)體功能的需要,兒童GRWR為2%~4%[34]。
血管并發(fā)癥包括動(dòng)靜脈栓塞、流出道梗阻,其中動(dòng)脈栓塞最常見且最嚴(yán)重,多發(fā)生于肝移植術(shù)后1周左右。急性肝動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致的肝衰竭需立即再次肝移植,門靜脈栓塞早期診斷后需立即進(jìn)行取栓。左外葉劈離的供肝可導(dǎo)致流出道狹窄及梗阻,嚴(yán)重時(shí)造成布-加綜合征。
膽道并發(fā)癥包括膽漏和膽道狹窄。SLT無法避免劈離損傷,且需重建多根離斷的膽道加大了膽漏的風(fēng)險(xiǎn)。早期膽道狹窄由膽道直徑不匹配、水腫壓迫等手術(shù)外科技術(shù)缺陷所致,晚期膽道狹窄是由于膽道局部缺血導(dǎo)致吻合口周圍纖維化。膽道并發(fā)癥還與冷缺血時(shí)間延長、缺血-再灌注損傷、巨細(xì)胞病毒感染等有關(guān)[35]。
排斥反應(yīng)包括超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)。急性排斥反應(yīng)是最常見的類型,多發(fā)生在移植術(shù)后數(shù)周到1年內(nèi),出現(xiàn)的早晚和反應(yīng)程度與供受者HLA相容程度有關(guān)。臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、移植部位脹痛和移植器官功能減退等,肝穿刺活檢是確診急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率較低,但更易導(dǎo)致PNF。免疫抑制劑是影響移植術(shù)后受者生活質(zhì)量及移植物存活率的重要因素,受者需應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制治療方案,劑量遵循最小化和個(gè)體化原則[36]。
肝移植術(shù)后出血多以腹腔、消化道常見,主要與凝血功能異常、腹腔感染、吻合口縫合技術(shù)有關(guān)。感染包括血流感染、肺部感染、腹部感染等,可能與手術(shù)應(yīng)激、免疫抑制劑的使用有關(guān)。PNF和移植肝功能延遲恢復(fù)可能與供者潛在病變、冷缺血損傷、慢性排斥反應(yīng)等有關(guān),多表現(xiàn)為數(shù)小時(shí)至數(shù)日發(fā)生急性肝衰竭或多器官衰竭。
綜上所述,SLT已經(jīng)在全球各大移植中心廣泛開展,我國目前也積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。早期SLT只應(yīng)用于急癥移植病例,現(xiàn)今也逐漸應(yīng)用于擇期手術(shù)病例,并有了一整套的手術(shù)技術(shù)規(guī)范,成為終末期肝病患者有效的治療手段之一。鑒于手術(shù)的復(fù)雜性,我們需要慎重選擇高質(zhì)量供者和相匹配的受者。SLT在擴(kuò)大肝源的同時(shí),也加大了將良好的全肝供肝變?yōu)檫吘壒└蔚娘L(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致其術(shù)后肝功能波動(dòng)幅度也較大。因此,需積極監(jiān)測和管理SLT相關(guān)血管和膽道并發(fā)癥,如有異常應(yīng)及早干預(yù)。SLT的發(fā)展仍需多學(xué)科的共同努力,目前肝移植已經(jīng)步入穩(wěn)定發(fā)展階段,對于其目前存在的問題仍需要我們在臨床實(shí)踐工作中不斷地改善與解決。相信在不久的將來,SLT將被廣泛應(yīng)用于臨床。