基于“肺與大腸相表里”理論探討從肺論治抑郁癥

牛粟儀,亓英姿,戴 霞

(山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟南 250355)

抑郁癥是一種目前較為常見的心身疾病,其特點表現(xiàn)為長期且顯著的意志消沉及認知功能障礙,抑郁癥不僅會損害機體的精神情感、飲食、睡眠等正常的生理功能,甚至還會導(dǎo)致自殘現(xiàn)象的出現(xiàn),嚴重危害人類健康[1]。據(jù)Nature 特刊文章中的數(shù)據(jù)顯示,全世界抑郁癥的患病率約為3.1%,是造成失能壽命損失年的主要原因[2]。我國目前的抑郁癥患者數(shù)量至少有9 500萬,大致為全球平均水平的30%[3]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對抑郁癥的病因尚未理清,且臨床上常用的抗抑郁藥物例如5-羥色胺再吸收抑制、單胺氧化酶抑制劑等,雖有療效,但其有效率低、起效慢、依從性差、復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)大等問題還普遍存在[4]。所以,運用中醫(yī)理論和療法治療抑郁癥可能是未來臨床研究的重點。近年來,隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展,大量研究證明抑郁癥的發(fā)生與肺-腸軸、腸道菌群的失調(diào)密不可分。追本溯源,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“肺-腸軸”理論與千年前中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)提出的“肺與大腸相表里”理論有異曲同工之妙,我國的著名醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家魏曦曾言:“中醫(yī)的四診八綱是從整體出發(fā), 探討人體平衡和失調(diào)的轉(zhuǎn)化機制……微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙?！盵5]因此,本文試基于“肺與大腸相表里”理論,從中西醫(yī)結(jié)合的角度來探討腸道菌群與抑郁癥之間的聯(lián)系,以期能從中醫(yī)方面論治抑郁癥提供新思路。

1 中醫(yī)學(xué)之“肺與大腸相表里”

“肺與大腸相表里”理論作為中醫(yī)藏象理論中的重要內(nèi)容,最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“肺合大腸”,至唐代醫(yī)家孫思邈在評注《華佗神方》一書時,被首次明確提出[6]。金元四大家之一的劉完素曾言:“及夫臟為陰而主其里,在腑為陽而主其表,然一臟一腑,合主表里,而為陰陽者,非為夫婦陰陽配合之道,乃兄妹之義,皆同姓矣。”中醫(yī)學(xué)認為,肺與大腸的相互關(guān)系主要體現(xiàn)為:經(jīng)絡(luò)上的互相絡(luò)屬,生理上的互相依存,病理上的互相影響,治療上的互相為用。就經(jīng)絡(luò)而言,肺經(jīng)與大腸經(jīng)皆各自聯(lián)絡(luò)其表里臟腑:“肺手太陰之脈……下絡(luò)大腸,還循胃口,上膈屬肺?！薄按竽c手陽明之脈……絡(luò)肺,下膈,屬大腸。”《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》曰:“蓋肺極高,大腸極下,其情勢自足相臨,手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)又相表里,故相通也。”由此可見手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)的經(jīng)脈陰陽相接、表里相通是肺與大腸表里關(guān)系的內(nèi)在屬性之一[7]。就生理而言:肺氣清肅下降,可以促進大腸的傳導(dǎo),有利于糟粕的排泄。大腸傳導(dǎo)正常,糟粕順利下行,亦有益于肺氣的肅降。就病理而言,肺氣壅塞,肅降失常,可致腸病。若大腸實熱,傳導(dǎo)不利,腑氣受阻,可致肺病[8]。就治療而言,中國古代醫(yī)家對于肺與大腸之間病理傳變和臨證用藥的論述不勝枚舉,涉及包含咳嗽、氣喘、失音、鼻衄、便秘、泄瀉、痢疾、痔、脫肛、腸痹和腹脹等各種肺與大腸疾病的互傳和互治[6]。隋唐時期的楊上善于《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》中也提到“肺熱之病,取肺大腸表里腧穴”,以此肺腸同治。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之“肺-腸軸”

從現(xiàn)代胚胎發(fā)育的觀點來看,肺、氣管、大腸本為同源,肺泡上皮、腺上皮和黏膜上皮都是從原腸的內(nèi)胚層中分化而來,兩者都具備的黏膜結(jié)構(gòu),不僅是菌群重要的生存地,同時也是黏膜免疫系統(tǒng)在保衛(wèi)機體作用中的主要組成部分[9]。胥靖域等[10]通過實驗發(fā)現(xiàn),肺腸之間的部分菌群,無論在肺病或腸病的情況下,皆可表現(xiàn)出同步規(guī)律性變化。王寶凱等[11]通過針刺過敏性哮喘大鼠模型,觀察肺腸組織表面蛋白A (surfactant protein-A,SP-A) mRNA表達后的結(jié)果表明,在肺經(jīng)腧穴被針刺后的大腸組織中SP-A mRNA表達量,和大腸經(jīng)腧穴被針刺后的肺組織的SP-A mRNA表達量,皆存在明顯的提升,可知肺與大腸生物學(xué)關(guān)系的密切。針對大規(guī)模疫情下新型冠狀病毒所致的肺炎,國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中也提出建議臨床應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,以保持腸道的微生態(tài)平衡,防止繼發(fā)性細菌感染[12]。肺部與腸道之間可通過免疫系統(tǒng)和微生物進行相互影響、雙向調(diào)節(jié)的關(guān)系稱為“肺-腸軸”[13]。其中,腸道菌群可被認為是肺-腸交流的橋梁,是聯(lián)系樞紐。研究表明,中醫(yī)學(xué)中“肺”的定位與西醫(yī)學(xué)肺臟基本一致,而中醫(yī)學(xué)的“大腸”則定位于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的整個腸道,因此“肺與大腸相表里”即可認為是肺與腸道相表里[14]。

綜上所述,中醫(yī)學(xué)“肺與大腸相表里”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之“肺-腸軸”是相通的,可得出肺-腸(腸道菌群)這樣的關(guān)系,同時,“肺-腸軸”理論可認為是“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論的現(xiàn)代學(xué)闡釋,亦是臨床上從肺治腸、從腸治肺的重要理論依據(jù)。

3 “肺與大腸相表里”與抑郁癥的相關(guān)性

3.1肺與抑郁癥的相關(guān)性 抑郁癥最主要臨床表現(xiàn)出的情緒低落及抑郁悲觀,在中醫(yī)學(xué)中基本可屬郁證范疇。中國古代醫(yī)家治療郁證大都從肝、心、脾、腎四臟論治,氣機郁滯被認為是其主要病機,如《丹溪心法·六郁》所言:“氣血沖和百病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身諸病,多生于郁……郁者,結(jié)聚而不得發(fā)越也,當升者不得升,當降者不得降,當變化者不得變化也;此為傳化失常,六郁之病常見矣?！比弧端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中說“在臟為肺……在志為憂”,抑郁癥悲憂之類的低落情緒亦可從肺論治。《素問·玉機真臟論》曰“悲則肺氣乘矣”;《素問·舉痛論》曰:“悲則氣消……悲則心系急,肺布葉舉,而上焦不通,營衛(wèi)不散,熱氣在中,故氣消矣?！闭f明悲的產(chǎn)生和肺氣乘有關(guān), 產(chǎn)生后又反作用于肺,使上焦氣機不暢,營衛(wèi)不和,致氣消。當然,不僅肺氣乘致悲憂,肺氣被所勝之氣侮或被所不勝之氣乘也常現(xiàn)悲憂欲哭狀[15]。秦碧勇等[16]對184名患有抑郁癥的老年患者進行了問卷調(diào)查,結(jié)果表明,約有73.37%的人在患有抑郁癥的基礎(chǔ)上還合并患有呼吸系統(tǒng)疾病。無獨有偶,另有研究顯示,抑郁癥與呼吸系統(tǒng)疾病存在內(nèi)在聯(lián)系,慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者中,有50%甚至更多的人同時患有抑郁癥[17]。肺對于如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等激素都有一定的抑制作用,患有支氣管哮喘和COPD的患者接受治療后,這些激素在血漿中的含量較治療前不同程度地降低。美國生理學(xué)家亨利指出,憂郁、沮喪等負面的情緒會影響到大腦海馬體部位,使垂體-腎上腺-皮質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生過量的激素,其中多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等激素已被證實與抑郁癥的發(fā)病有明顯關(guān)聯(lián)性[18]。故而,無論從中醫(yī)學(xué)的理論和臨床方面還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床和實驗方面,都表明抑郁癥的發(fā)生和肺存在明顯關(guān)聯(lián)。

3.2腸道菌群與抑郁癥相關(guān)性 腸道菌群與人體互利共生,它被視為人體又一“隱藏的器官”, 被譽為人體“第二基因組”。一個健康的成年人腸道中有大約1 014個細菌, 占自身細胞的大概10倍,在大腸尤其是結(jié)腸部位是微生物生存的最適宜場所,同時也是微生物系統(tǒng)中密度最集中的位置,活菌數(shù)量約達1012～1014[19]。正因如此,腸道菌群對于疾病的影響并非是單一的、直接的,而是多途徑、多層次的整體效應(yīng)。近年來,越來越多的研究證明,腸道微生物群可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)、免疫通路等多種途徑參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展,或?qū)⒊蔀槲磥碇委熞钟舭Y的潛在手段[20]。抑郁癥為全球性的精神疾病,其具體病因目前尚不明確,但科學(xué)研究顯示:許多因素例如血清素、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)分泌的減少、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑和激素(例如皮質(zhì)醇)的改變、炎性細胞因子(例如IL-6)的增多等,都與抑郁癥密切相關(guān)[20]?？梢钥隙ǖ氖?現(xiàn)代研究結(jié)果提示:抑郁癥的治療與預(yù)防應(yīng)具備全局觀念、注重多因素對疾病狀態(tài)的影響。試驗結(jié)果顯示[21],將正常人和抑郁癥患者的糞便菌群分別移植到無菌小鼠中后,植入了抑郁患者糞便菌群的小鼠顯著表現(xiàn)出類抑郁樣癥狀,明顯異于植入了正常人糞便菌群的小鼠,另外,這些小鼠還有著與它們各自供體之間相類似的差異,提示某些菌群可以通過調(diào)控代謝變化而引發(fā)抑郁。此外,研究人員還對抑郁癥患者糞便菌群的豐富程度及多樣性進行了臨床調(diào)查,結(jié)果發(fā)現(xiàn),抑郁組的 Shannon指數(shù)顯著高于對照組,表明抑郁癥患者腸道菌群多樣性較對照組豐富;抑郁組的毛螺菌屬、布勞特菌屬、副桿菌屬、巨單胞菌屬豐度顯著高于對照組,抑郁組的擬桿菌屬、棲糞桿菌屬、普氏菌屬、另枝菌屬、考拉桿菌屬豐度顯著低于對照組;通過對其進行深入研究后發(fā)現(xiàn),毛螺菌屬的豐度與SDS評分呈正相關(guān);擬桿菌屬和棲糞桿菌屬的豐度與SDS評分呈負相關(guān)[22]。由此可見,因腸道菌群對機體的調(diào)節(jié)和對疾病的影響是多層次、多途徑的,抑郁癥的發(fā)生也是多種因素相互作用的結(jié)果,所以,在臨床治療抑郁癥時,腸道菌群對于抑郁癥的改善作用不可忽視。

3.3肺-腸軸與腸道菌群的相關(guān)性 有研究表明, 益生菌可以依靠“肺-腸軸”來實現(xiàn)通過免疫調(diào)節(jié)治療哮喘的作用,即消化道和呼吸道的菌群可以通過兩者共同的免疫系統(tǒng)進行相互影響[23]。薛佳茜[24]通過建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)模型小鼠,并觀察由清源化痰顆粒干預(yù)后的腸道菌群移植于AECOPD小鼠的肺組織炎癥反應(yīng)后,發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的菌群可以顯著減輕AECOPD小鼠肺組織炎癥反應(yīng),并調(diào)控HMGB1-RAGE途徑和凋亡蛋白C-casp3的表達,這既證明了“從腸治肺”,“肺腸同調(diào)”的治療原則,也體現(xiàn)出菌群在肺與腸之間的中介作用?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩啤案欣坐Q,氣上沖胸,喘而不能久立,邪在大腸也”,《素問·咳論》云“肺咳不已,則大腸受之,大腸咳狀,咳而遺矢”,大腸之為病,引起氣機升降失調(diào),氣逆沖胸,使肺氣宣肅作用受阻,則導(dǎo)致出現(xiàn)肺部癥狀,而肺合五志為憂,所以患有腸腑疾病者多伴隨情緒上的愁悶憂慮[25]。愈來愈多的研究證實胃腸道中的微生物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向應(yīng)答的過程中發(fā)揮著重要作用,尤其與中樞神經(jīng)的功能發(fā)育、疾病發(fā)生等方面密切相關(guān)[26]。

以上所述皆可說明抑郁癥的發(fā)生與肺和大腸關(guān)聯(lián)頗深,基于“肺-腸軸”與“肺與大腸相表里”理論,可知肺病可影響腸,亦可影響腸道菌群,腸道菌群又與抑郁癥的發(fā)生甚為密切,便不難得出肺病-腸病-抑郁癥這樣的關(guān)系。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肺與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)機制尚未完全闡明,但腸道菌群與抑郁癥之間的密切關(guān)聯(lián)可成為以“肺與大腸相表里”及“肺-腸軸”原理來論治抑郁癥的物質(zhì)基礎(chǔ),且進一步說明了“肺與大腸相表里”理論與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)性,也為中醫(yī)從肺論治抑郁癥補充了現(xiàn)代生物學(xué)解釋。

4 小 結(jié)

近年來, 利用中醫(yī)藥來調(diào)節(jié)腸道菌群的方法越來越受到關(guān)注,無論是理論方面,還是動物實驗和臨床方面,中醫(yī)藥對于維持腸道微生態(tài)的平衡,調(diào)節(jié)腸道菌群的成效都已被證實。抑郁癥經(jīng)西醫(yī)化學(xué)藥物治療雖有一定療效,但抗抑郁藥物需長期服用,存在明顯不良反應(yīng)[27]。中藥可以借助調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來改變菌群代謝產(chǎn)物含量,或在菌群的代謝作用下轉(zhuǎn)化成新的中藥化合物,這些物質(zhì)會經(jīng)血液循環(huán)發(fā)揮抗抑郁作用[28]。研究表明,部分抗抑郁傳統(tǒng)方藥被證實可以在增加單胺類遞質(zhì)功能、調(diào)節(jié)HPA軸、對抗神經(jīng)炎癥及神經(jīng)興奮毒性反應(yīng)等方面發(fā)揮多靶點抗抑郁作用,具有整體調(diào)節(jié)、多靶點、多途徑、多機制協(xié)同作用的特點[4]。深入方藥的現(xiàn)代藥理機制研究,或?qū)ρ芯恳钟舭Y的發(fā)病機制多有裨益。古代中醫(yī)醫(yī)家治療抑郁癥大都責(zé)之肝心脾腎,鮮有從肺論治,本文旨在從腸道微生態(tài)與抑郁癥之間的密切聯(lián)系入手,闡明從肺論治抑郁癥的可行性,以期對抑郁癥的治療提供新的認識。此外,“肺與大腸相表里”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“肺-腸軸”的相通提示中醫(yī)學(xué)對臟腑關(guān)系具有正確的前瞻性,日后“肺與大腸相表里”理論的現(xiàn)代生物學(xué)機制的探索,將進一步詮釋“肺與大腸相表里”理論的科學(xué)內(nèi)涵,促進中醫(yī)藥理念逐步國際化,使中醫(yī)臟腑理論在未來獲得更好的發(fā)展。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。