川崎病致冠狀動脈損害的診斷和急性期治療新進(jìn)展

牟靜飛 潘宣任 覃敏

[關(guān)鍵詞]川崎?。还跔顒用}損害；診斷；治療

川崎?。↘awasakidisease，KD）是一種在臨床上發(fā)生于5歲以下嬰幼兒、以全身性血管炎為表現(xiàn)的急性自限性疾病，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，以心血管損害為主，特別是并發(fā)冠狀動脈損害（coronaryarterylesion，CAL），包括冠狀動脈炎、冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈血栓、冠狀動脈狹窄，是兒童獲得性心臟病原因之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致KD患兒病死。目前KD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，經(jīng)過對KD的深入研究和診療經(jīng)驗的積累，早期診斷和及時治療是降低KD合并CAL發(fā)生的關(guān)鍵。本文對KD合并CAL的發(fā)病機制及診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，為KD的診治工作提供參考。

1 KD合并CAL的病因及發(fā)病機制

KD的發(fā)病機制目前認(rèn)為與CAL相關(guān)的主要為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管功能障礙、炎癥、遺傳因素等，可能由多種因素導(dǎo)致。

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血管功能障礙

細(xì)胞焦亡、氧化應(yīng)激、血管炎癥反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而導(dǎo)致血管功能障礙。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡在KD合并動脈損傷中起核心作用，其中HMGB1/RAGE/cathespinB信號激活NLRP3依賴的內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡[1]。在HMGB1/RAGE系列通路中，QIAN等[2]發(fā)現(xiàn)HMGB1/RAGE/核轉(zhuǎn)錄因子（nuclearfactor，NF）-κB信號通路在血管損傷中起重要作用，引起冠狀動脈管腔直徑稍增大，管壁變薄變形，從而導(dǎo)致血管功能障礙。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在KD合并CAL的發(fā)病機制中有重要作用，當(dāng)機體處于氧化和抗氧化失衡狀態(tài)時，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。

1.2 炎癥損傷

目前報道有很多種病原體感染的炎癥與KD有關(guān)聯(lián)，包括細(xì)菌、病毒、肺炎支原體、真菌等，陳麗等[4]通過檢測伴隨EB病毒感染的KD患兒白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-2、NF-κB等炎癥因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EBV感染可能通過激活NF-κB信號通路介導(dǎo)炎癥損傷而并發(fā)CAL。作為經(jīng)典炎癥信號通路之一的NF-κB可誘導(dǎo)促炎因子IL-6、IL-1β的生成，介導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中Caspase-4的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和損傷，參與KD并發(fā)CAL的發(fā)生發(fā)展[5]。炎癥因子TNF、IL-1亦可先后引起急性心肌炎和冠狀動脈炎癥[6]。

1.3 遺傳因素

位于第6對染色體短臂上的人主要組織相容性復(fù)合體（HLA）呈高度多態(tài)性，研究發(fā)現(xiàn)HLA-B相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（HLA-Bassociatedtranscript，BAT）中BAT2-8671、BAT38854和BAT522655、9569基因多態(tài)性與KD的發(fā)病率及并發(fā)CAL相關(guān)[7]。與KD易感性相關(guān)的基因中，CD40配體與心臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高相關(guān)，CD40與CD40配體相互作用并過度激活免疫系統(tǒng)，可引起血管內(nèi)皮損傷[8]。

2 KD合并CAL的臨床表現(xiàn)

KD患者臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹或卡介苗接種處紅腫、雙側(cè)眼球結(jié)膜充血、口唇和口腔黏膜改變、頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、四肢末端硬性水腫脫皮等，由于KD基本病理變化是血管炎，包括急性自限性壞死性動脈炎、亞急性或慢性血管炎、管腔肌成纖維細(xì)胞增生，可累及全身中等大小動脈，特別是冠狀動脈，因此若未及時治療，20%～25%會并發(fā)CAL，出現(xiàn)血管擴張、動脈瘤形成、冠狀動脈血栓、冠狀動脈狹窄和閉塞，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心肌炎甚至是心肌梗死、心包炎、心內(nèi)膜炎、甚至猝死[9]。

3 KD合并CAL的輔助檢查

3.1 超聲心動圖

經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracicechocardiography，TTE）可作為KD合并CAL診斷和隨訪的首選檢查方法觀察冠狀動脈擴張以及是否伴隨有血栓形成，還可評估心臟大小及功能變化、心肌缺血等，具有無創(chuàng)、安全、操作簡便等優(yōu)點。CAL診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)按超聲心動圖檢查結(jié)果分類[10]，①超聲心動圖正常：冠狀動脈壁光滑，回聲細(xì)薄，無任何部位擴張。冠狀動脈內(nèi)徑：0～3歲<2.5mm，4～9歲<3.0mm，10～14歲<3.5mm；②冠狀動脈擴張（coronaryarterydilation，CAD）：冠狀動脈內(nèi)徑超過上述標(biāo)準(zhǔn)但<4.0mm，冠狀動脈內(nèi)徑/主動脈根部內(nèi)徑（CA/AO）<0.3；③冠狀動脈瘤（coronaryarteryaneurysm，CAA）：不同形狀的冠狀動脈擴張，可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛，冠狀動脈內(nèi)徑為4～7mm，CA/AO>0.3，或冠狀動脈呈瘤狀擴張；④巨大冠狀動脈瘤：冠狀動脈內(nèi)徑≥8.0mm，CA/AO≥0.6。2017年美國心臟協(xié)會引入經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈內(nèi)徑即冠狀動脈Z值來評估其異常，近端冠狀動脈Z值臨界值為2.0～2.5，遠(yuǎn)端冠狀動脈≥相鄰內(nèi)徑的1.5倍定義為異常[11]。2020年KD冠狀動脈病變的臨床處理建議推薦按冠狀動脈瘤的大小分型：小型動脈瘤或者冠狀動脈擴張：內(nèi)徑≤4mm，+24[12]；2022年國內(nèi)KD診斷和急性期治療專家共識為臨床診斷KD時應(yīng)及早行TTE檢查，但診斷明確者應(yīng)及早給予治療而不必等待TTE結(jié)果，隨訪根據(jù)是否發(fā)生CAL及心臟情況而定[13]。

3.2 多層螺旋CT（multi-layerspiralCT，MSCT）

MSCT可清楚地顯示KD合并CAL、冠狀動脈瘤的形狀、邊界等，與TTE檢出和診斷率無差異，相對比而言，MSCT具有更高的空間和時間分辨率，獲取的圖像質(zhì)量更高，所受相關(guān)偽影出現(xiàn)影響較小，可結(jié)合TTE進(jìn)一步提高KD冠狀動脈瘤的診斷率[14]。

3.3 冠狀動脈CT血管成像（coronaryarteryCTangiography，CCTA）

屬于一種無創(chuàng)檢查方法，掃描速度快，分辨率高，除了可顯示冠狀動脈主干和入口的變化，亦可較好地顯示冠狀動脈全貌與遠(yuǎn)端，有研究證實其具有KD冠狀動脈瘤輔助診斷的應(yīng)用價值[15]。

3.4 冠狀動脈造影（coronaryangiography，CAG）

在KD病程2～3個月并有巨大或中型CAA但1支冠狀動脈內(nèi)有多個或長段動脈瘤時可行CAG詳細(xì)評估和診斷CAL，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但KD急性期（病程2個月內(nèi)）行CAG檢查可引起血管不良事件，因此不建議使用。CAG在治療及隨訪上也有指導(dǎo)意義，如隨訪過程中提示新的心肌缺血，建議重復(fù)CAG檢查；如TTE提示動脈瘤消退，需進(jìn)一步行CAG明確[12]。

4 KD合并CAL急性期治療

4.1 靜脈用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）

IVIG可以降低機體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以減少CAL的發(fā)生概率。在KD急性期（發(fā)熱10d內(nèi)）一次給予大劑量（2g/kg）沖擊治療對于預(yù)防CAL極為重要，對于急性期后診斷的病例，仍有發(fā)熱，炎癥指標(biāo)仍高，冠狀動脈病變Z值≥2.5，也需應(yīng)用IVIG；若沖擊治療后出現(xiàn)IVIG無應(yīng)答，建議再次使用大劑量IVIG沖擊療法[11]。針對IVIG無應(yīng)答的患兒，目前還需研究新的方法積極治療與預(yù)測。

4.2 阿司匹林（aspirin）

阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療可明顯提高治療效果，降低冠狀動脈損傷的發(fā)生率，作為一線治療方案。大劑量阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶作用，具有抗炎作用，推薦劑量是應(yīng)用在KD急性期按照30～50mg/（kg·d），待炎癥控制、體溫正常3d后劑量可降低至3～5mg/（kg·d）直至冠狀動脈病變恢復(fù)正常。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用于中型冠狀動脈瘤治療，其機制主要是拮抗二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化[16]，用于抗血栓治療。

4.3 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

傳統(tǒng)研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素與冠狀動脈瘤風(fēng)險增加有關(guān)，近年來多項研究表明使用GC治療并沒有增加冠狀動脈瘤風(fēng)險[17]。但不推薦GC作為常規(guī)一線治療藥物，在各種研究和共識中被視為IVIG無應(yīng)答型KD二線補救治療藥物，炎性指標(biāo)持續(xù)升高以及合并冠狀動脈瘤是CG應(yīng)用于KD的適應(yīng)征之一[18-19]。預(yù)警評分為IVIG無反應(yīng)型KD或高持續(xù)狀態(tài)炎癥指標(biāo)合并CAL時推薦潑尼松2mg/（kg·d），晨頓服，總劑量<60mg/d，并逐漸減停；或甲潑尼龍2mg/（kg·d），靜脈滴注，分2次，體溫和實驗室炎癥指標(biāo)正常后可減停[1～2mg（/kg·d），5d；0.5～1mg（/kg·d），5d；0.25～0.5mg（/kg·d），5d]。診斷為KD休克綜合征（Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS）或合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS），發(fā)生CAL的風(fēng)險較高，建議大劑量甲潑尼龍10～30mg/（kg·d）沖擊治療，不超過1g/d，連用3～5d，繼而以潑尼松口服2mg/（kg·d），并逐漸減停[13]。

4.4 英夫利昔單抗（infliximab）

為TNF-α拮抗劑，重組人鼠鑲嵌型TNF-α單克隆抗體，通過與炎癥因子TNF-α相結(jié)合形成一種穩(wěn)定的免疫復(fù)合物，從而抑制TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，特異性地阻斷TNF-α可防止冠脈炎及冠狀動脈瘤的形成[20]。在排除結(jié)核、乙肝、EB病毒等全身性感染后，在IVIG無反應(yīng)型的KD挽救治療或重癥KD合并CAL與IVIG聯(lián)合用藥時，給予5mg/kg緩慢靜脈滴注，2h，單次用藥，可起到較好的退熱抗炎作用。Tremoulet等[21]研究顯示給予英夫利昔單抗用藥24h后C反應(yīng)蛋白及中性粒細(xì)胞絕對值降低，2周后ESR、Z值下降明顯。值得注意的是，當(dāng)存在MAS、肝功能異?；蚬撬枰种频幕純盒枭饔?。

4.5 其他治療

對以上治療效果不佳或激素高度依賴的KD稱為難治性KD，難治性KD發(fā)生CAL的風(fēng)險較高，可選擇其他免疫抑制劑及血漿置換法。

4.5.1 環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA） CsA作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可通過Ca2+/NFAT信號通路改善血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[22]，該信號通路的上調(diào)與KD發(fā)病、IVIG無應(yīng)答及CAL的發(fā)生有關(guān)，CsA可通過靶向抑制作用于治療難治性KD以及CAL。Hiromichi等[23]使用IVIG聯(lián)合CsA治療的臨床3期試驗研究結(jié)果顯示CAL的發(fā)生率出現(xiàn)顯著下降，CsA治療KD具有有效性及安全性。CsA建議用法為3～5mg/（kg·d），最大劑量150mg/d，分2次口服，由小劑量開始逐漸加量，療程根據(jù)炎癥控制情況和受累冠狀動脈或體動脈恢復(fù)情況而決定，約3～6個月，但用藥期間需監(jiān)測腎功能。

4.5.2 白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）拮抗劑 IL-1是固有免疫及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可導(dǎo)致冠狀動脈血管炎形成，抗IL-1療法可降低KD合并CAL發(fā)生率。Gorelik等[24]通過小鼠模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可緩解血管及心肌的炎癥。目前關(guān)于抗IL-1治療的研究甚少，還有待于更多臨床試驗數(shù)據(jù)驗證治療的有效性。

4.5.3 抗人IL-6受體托珠單抗 托珠單抗主要通過抑制IL-6與IL-6依賴的可溶性受體或膜型受體結(jié)合，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善炎癥反應(yīng)，主要用于自身免疫性疾病的治療。對于KD治療研究整體經(jīng)驗不足。鄒麗霞等[25]對1例不完全KD合并全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒予以托珠單抗治療有效。Nozawa等[26]對4例KD進(jìn)行了托珠單抗治療，體溫均在48h內(nèi)下降至38℃以下，炎癥指標(biāo)也同時改善。

4.5.4 血漿置換 在藥物療效不佳時可考慮血漿置換[27]。血漿置換可通過清除循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子，下調(diào)活化的單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞至正常水平，達(dá)到改善炎癥反應(yīng)和CAL的目的，但單純血漿置換無法治療徹底，甚至仍存在冠狀動脈擴張或進(jìn)展為巨大冠狀動脈瘤情況[28-29]。

5 小結(jié)與展望

KD合并CAL的病因及發(fā)病機制主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管功能障礙、炎癥損傷、遺傳易感因素等，隨著研究進(jìn)一步擴大和深入，對早期疾病診斷及干預(yù)治療有積極作用。緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，對減少CAL和長期規(guī)范性管理意義重大，但實驗室檢查和超聲心動圖的評估標(biāo)準(zhǔn)還有待于進(jìn)行區(qū)域性細(xì)化。盡管大部分患兒從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中受益，但對于合并CAL的IVIG耐藥的其他治療藥物還需進(jìn)一步擴大樣本研究，長期有效隨訪管理工作有待科學(xué)完善。