李宗懋

廣西醫(yī)科大學(xué),南寧市 530000

【提要】 乙型肝炎病毒(HBV)感染作為一項(xiàng)全球重大公共衛(wèi)生問題,其對全人類的健康安全造成不可忽視的威脅。腸道是與肝臟具有共同胚胎學(xué)起源的器官,腸道黏膜表面定植著大量的微生物群落,其中以細(xì)菌占大多數(shù)。人體感染HBV后,體內(nèi)的腸道菌群在結(jié)構(gòu)與功能上都會發(fā)生改變,而這些改變可以通過多種途徑影響肝臟的生理過程。本文就腸道菌群在HBV感染中的作用進(jìn)行綜述。

全球乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)陽性總?cè)藬?shù)約為3.64億人,每年約有100萬人死于因乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化和肝癌等疾病。我國仍然是HBV感染高發(fā)地區(qū)[1]。根據(jù)《中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》[?]的數(shù)據(jù),近幾年我國新發(fā)HBV感染人數(shù)均在100萬人左右,目前我國HBV攜帶人數(shù)近1.2億人。腸道菌群是指定植在腸道表面的細(xì)菌。早期即有學(xué)者發(fā)現(xiàn),HBV感染后的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康人相比發(fā)生了改變,擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌減少,而變形桿菌、韋榮球菌等致病菌增加[3]。腸道菌群與HBV感染密切相關(guān)[?]。有研究表明,糞菌移植,即把健康人群的糞便移植到患者的腸道中,可改善腸道微生態(tài)環(huán)境,糾正患者腸道菌群失衡狀態(tài),進(jìn)而治療HBV感染[4]。目前有關(guān)腸道菌群與HBV感染的相關(guān)性的報(bào)道尚不全面,而系統(tǒng)總結(jié)腸道菌群與HBV的相互作用對于深入、全面理解HBV感染的病理生理進(jìn)程非常必要。本文就腸道菌群的構(gòu)成和功能、腸道與肝臟的聯(lián)系,以及腸道菌群與HBV感染的關(guān)系等進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的構(gòu)成和功能

人體腸道是一個動態(tài)且多樣的微生物群落棲息地[5],在其黏液外層定植著大量的微生物。人體腸道微生物群由10～100萬億個細(xì)菌、真菌、古菌和病毒組成[6],這些微生物的數(shù)量是人類體細(xì)胞和生殖細(xì)胞數(shù)量的10倍[7],同時也包含比人類基因組多100～150倍的基因,稱為“被遺忘的器官”[8]。在這些腸道微生物群落中,細(xì)菌占絕大多數(shù)[5]。在腸道菌群中,厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門,以及放線菌門為優(yōu)勢菌門[9],其中厚壁菌門和擬桿菌門被認(rèn)為是最關(guān)鍵的兩大優(yōu)勢菌門[10]。除了有益菌,腸道菌群中還包括少部分對人體有害的致病菌[11],如大腸桿菌、糞腸球菌和普拉梭菌等。

作為腸道微生態(tài)系統(tǒng)的核心成分,腸道菌群在人體生理和病理過程中都發(fā)揮著重要作用:通過促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖、生長和分化,提高宿主免疫力,增強(qiáng)抗感染能力[12],并影響宿主的代謝[8,11];保護(hù)腸道黏膜免受其他潛在病原體的侵襲,抵抗病原體在腸道的定植[13]。關(guān)于腸道菌群與疾病的關(guān)聯(lián),目前學(xué)界比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是:腸道菌群在組成和功能上所發(fā)生的改變(腸道菌群失調(diào))導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境失衡,引起某些致病菌的過度生長和有益菌的比例減少,從而導(dǎo)致包括肝臟疾病在內(nèi)的各種疾病的發(fā)生[13]。

2 腸道與肝臟的聯(lián)系

人體腸道與肝臟之間存在著緊密的聯(lián)系,被稱作“腸-肝軸”。在組織胚胎學(xué)上,它們均起源于前腸。在生理解剖結(jié)構(gòu)上,一方面,血液從腸道經(jīng)肝門靜脈入肝,這條通路承擔(dān)了肝臟約75%的血液供應(yīng),而從腸道輸送到肝臟的血液攜帶著營養(yǎng)物質(zhì)、細(xì)菌化合物及其代謝產(chǎn)物[14],它們可以激活肝臟功能,加強(qiáng)肝臟對營養(yǎng)物質(zhì)的有效攝取和對有害物質(zhì)的清除[8,15];另一方面,肝臟分泌的膽汁和各種生物活性物質(zhì)可以通過膽道最終進(jìn)入到腸腔,影響腸道功能[16]。因此,當(dāng)肝臟發(fā)生病理改變時,可以通過“腸-肝軸”影響腸道菌群,反之,腸道菌群的失調(diào)也會對肝臟的病理發(fā)展產(chǎn)生影響。

3 腸道菌群與HBV感染

Schnabl等[13]的研究表明,肝臟疾病與腸道菌群的失調(diào)和過度生長有關(guān)。在肝炎病毒的傳播中, HBV通過血液途徑傳播,而不會經(jīng)消化道傳播,最終造成急性或慢性感染;甲型、戊型肝炎病毒經(jīng)消化道傳播,通常只會引起急性病毒性肝炎[17],不會導(dǎo)致慢性感染。這或許提示消化道在肝炎病毒感染的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局中發(fā)揮了重要作用。人體對HBV的清除在很大程度上取決于暴露年齡,這是HBV感染的一個特征[18]。研究發(fā)現(xiàn)[18],在腸道細(xì)菌成熟之前,年幼的小鼠通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TRL4)依賴途徑,產(chǎn)生了對HBV的免疫耐受。這一現(xiàn)象在年幼小鼠體內(nèi)普遍存在,而在成年小鼠中卻極少發(fā)生,是因?yàn)槌墒斓哪c道菌群可以激活肝臟免疫,快速清除HBV。而在慢性HBV感染中,HBV入侵體內(nèi)引起的細(xì)胞免疫會誘發(fā)肝損傷,與此同時,腸道菌群會產(chǎn)生病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs),后者能夠引發(fā)自然免疫反應(yīng),參與肝損傷的發(fā)展進(jìn)程。目前已報(bào)道的與HBV感染相關(guān)的腸道PAMPs包括細(xì)菌細(xì)胞壁成分和細(xì)菌DNA/RNA,如脂多糖、未甲基化CpG DNA等[10]。

3.1 HBV感染患者腸道菌群的變化 目前已有學(xué)者發(fā)現(xiàn),腸道菌群在HBV感染患者中發(fā)生較大的移位[19],且腸道菌群在失去穩(wěn)態(tài)平衡后,會進(jìn)一步促進(jìn)肝炎病毒感染的進(jìn)展[20]。一項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn),失調(diào)的腸道微生物群導(dǎo)致特異性T細(xì)胞耗竭,加重HBV感染[21]。Zeng等[8]的研究發(fā)現(xiàn),相較于健康對照組,慢性乙型肝炎患者腸道內(nèi)厚壁菌門的豐度更低,而擬桿菌門則更高。與擬桿菌門相比,厚壁菌門能夠吸收和消耗更多的熱量[22],而HBV特異性免疫需要不斷增加能量消耗[23]。因此,HBV感染可能影響了腸道厚壁菌門/擬桿菌門的動態(tài)平衡[8],而厚壁菌門/擬桿菌門比值的增加已被認(rèn)為是HBV感染相關(guān)肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。在另一項(xiàng)有關(guān)HBV感染患者腸道細(xì)菌比值的研究中發(fā)現(xiàn),雙歧桿菌/腸桿菌科比值在HBV感染中顯著降低[19]。但是Milosevic等[25]卻發(fā)現(xiàn),在HBV感染患者中,擬桿菌門水平下降,但是變形菌門、毛螺菌科水平升高。此外,在病毒性肝炎患者中,對人體有害的致病菌(如大腸桿菌、腸桿菌科、糞腸球菌和普拉梭菌等)在腸道菌群中占比很少,但可以直接影響優(yōu)勢腸道菌群,降低某些腸道菌群的數(shù)量(如乳酸桿菌、片球菌屬、魏斯氏菌屬和明串珠菌屬等)[26]。

3.2 腸道菌群在HBV感染中的作用 擬桿菌門屬于革蘭氏陰性菌,是脂多糖的主要合成者。慢性肝炎患者通常伴有以血清脂多糖濃度增加為特征的內(nèi)毒素血癥[15],而內(nèi)毒素血癥可能是肝損傷的始動因素[27]。肝炎病毒和脂多糖可以增加腸道黏膜的通透性[28],隨后脂多糖在腸腔經(jīng)肝門靜脈入血,脂多糖水平升高在多種慢性肝病的研究中都有報(bào)道[29]。脂多糖經(jīng)肝門靜脈循環(huán)入肝后,激活存在于Kupffer細(xì)胞表面的TLR4,Kupffer細(xì)胞再通過脂多糖-TLR4途徑誘導(dǎo)其自身釋放免疫抑制介質(zhì)[30],抑制炎癥介質(zhì)的釋放,病毒特異性免疫反應(yīng)被抑制,并最終抑制對病毒的有效清除。此外,脂多糖水平的增高還可以通過激活核因子κB信號通路[31],產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),引發(fā)肝損傷。同時,脂多糖還可以促進(jìn)血腦屏障[32]的通透性,誘發(fā)肝性腦病,加重肝損傷。毛螺菌科卻可以減少脂多糖釋放和細(xì)菌移位的發(fā)生[33],或許在HBV感染控制過程中發(fā)揮了作用。

梭狀芽孢桿菌是產(chǎn)丁酸細(xì)菌,屬于定植于腸道中的一類有益菌。丁酸屬于短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)的一種,具有免疫調(diào)節(jié)功能,對炎癥、腫瘤有抑制作用,同時也被認(rèn)為是腸黏膜的主要能量來源[34]。在HBV感染中,梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌等產(chǎn)SCFA的細(xì)菌減少[8],腸黏膜失去能量來源后,炎癥反應(yīng)加重,腸道屏障破壞,內(nèi)毒素等細(xì)菌代謝產(chǎn)物更容易入血到達(dá)肝臟。但是,有研究發(fā)現(xiàn),在HBsAg陽性患者中,高谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (alanine amino transferase, ALT)組患者的巨型球菌(另一種產(chǎn)SCFA細(xì)菌)比ALT正常組更多,且其豐度與ALT呈正相關(guān)[35]。此外,糞桿菌屬、普氏菌屬等細(xì)菌也可增強(qiáng)SCFA活性和丁酸豐度[31],在肝炎病毒感染控制中發(fā)揮積極作用。

腸道菌群中的另一種有益菌——雙歧桿菌(屬于放線菌門),其富含未甲基化的CpG DNAs,通過CpG DNA-TLR9通路,影響宿主對HBV的免疫應(yīng)答[36]。此外雙歧桿菌還可以降低人體中血清內(nèi)毒素濃度水平,加強(qiáng)腸道屏障功能,并調(diào)節(jié)局部和全身免疫功能[37]。

4 小 結(jié)

綜上所述,腸道菌群與HBV感染之間存在相互作用已得到初步證實(shí),腸道菌群是HBV感染過程中不可忽視的一項(xiàng)因素。相較于正常人群,HBV感染患者的腸道菌群在結(jié)構(gòu)和功能上都發(fā)生了改變,但腸道菌群和HBV感染之間確切的分子作用機(jī)制、利用糞菌移植治療HBV感染的可行性等,仍待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究和臨床探索。