新型抗凝藥在房顫性卒中防治中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王 偉，張貴強(qiáng)，于冬菊，呂宗夏，喬振虎，崔香香，韋英海，楊和平

（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530001）

心房顫動簡稱房顫，是臨床常見的一種心律失常，可導(dǎo)致多種不良事件的發(fā)生，其中缺血性腦卒中是最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。有報(bào)道[2]指出，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群升高至少4 ～5倍，房顫是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。隨著我國逐漸進(jìn)入全面性老齡化社會，房顫性卒中的臨床發(fā)病率逐年攀升，給患者的生命安全、家庭經(jīng)濟(jì)狀況帶來了極大的影響[3]。抗凝治療是防治房顫性卒中的有效方式，有助于降低房顫性卒中患者的死亡率。華法林是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物，可有效改善凝血指標(biāo)水平，降低血栓形成、卒中、出血等不良事件的發(fā)生率。但是由于華法林抗凝治療起效慢，加上需要通過反復(fù)檢測患者的凝血功能來進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，因此影響了患者的用藥依從性。近年來，關(guān)于房顫性卒中患者口服新型抗凝藥進(jìn)行治療的研究越來越多，相關(guān)臨床應(yīng)用效果也逐漸獲得了臨床認(rèn)可[4-5]?，F(xiàn)有的新型抗凝藥包括達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，本文對上述新型抗凝藥物的藥理機(jī)制、應(yīng)用效果及安全性進(jìn)行逐一綜述，以期為廣大同仁提供參考依據(jù)。

1 新型抗凝藥的藥理機(jī)制

1.1 直接凝血酶抑制劑

凝血酶在凝血過程中具有關(guān)鍵的作用，不僅可通過催化纖維蛋白原裂解成網(wǎng)狀的纖維蛋白來促進(jìn)凝血，并且可誘導(dǎo)血小板活化，促使血小板聚集。阻斷纖維蛋白原裂解對抗凝具有重要的作用。達(dá)比加群酯是臨床常用的非肽類凝血酶抑制劑，經(jīng)口服進(jìn)入人體后，可釋放具有抗凝血活性的達(dá)比加群，進(jìn)而與凝血酶（Ⅱa 因子）的纖維蛋白特異性結(jié)合，阻斷纖維蛋白原裂解，最終阻斷凝血酶促反應(yīng)和血栓形成，發(fā)揮抗凝藥效。有報(bào)道[6]指出，由于達(dá)比加群與凝血酶纖維蛋白特異結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合是可逆過程，其可從結(jié)合位點(diǎn)解離下來，故達(dá)比加群酯的抗凝藥效是可逆的。

1.2 Ⅹa 因子抑制劑

Ⅹa 因子活化后是一種絲氨酸蛋白酶，處于凝血瀑布的關(guān)鍵部位，可將凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。此外，Ⅹa 因子還可與V 因子在相關(guān)共同作用下合成凝血酶原復(fù)合物，極大地提高凝血酶原活化效率。因此，應(yīng)用Ⅹa 因子抑制劑可抑制凝血酶產(chǎn)生，進(jìn)而阻斷凝血酶介導(dǎo)的凝血過程和血小板活化聚集，發(fā)揮抗凝作用?，F(xiàn)階段，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等新型抗凝藥是臨床常用的Ⅹa 因子抑制劑。有報(bào)道[7]指出，上述Ⅹa 因子抑制劑被機(jī)體吸收后可選擇性地與Ⅹa因子活性部位相結(jié)合，抑制Ⅹa 因子活性，進(jìn)而阻斷凝血酶的形成，最終抑制血栓形成。需要指出的是，Ⅹa 因子抑制劑與凝血酶抑制劑不同，其對血小板無明顯影響。另外，有報(bào)道[8]指出，Ⅹa 因子抑制劑對已形成的凝血酶并無直接作用，故而不會影響其對止血系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。

2 新型抗凝藥的臨床應(yīng)用效果

2.1 達(dá)比加群酯

近年來，達(dá)比加群酯在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，與既往的華法林抗凝治療相比，達(dá)比加群酯具有起效快、血藥濃度穩(wěn)定、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。另外，達(dá)比加群酯的臨床治療窗相對較寬，且可極大地減少凝血功能檢測次數(shù)，從而提高患者的治療依從性。在一項(xiàng)全球性大型前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲研究[9]中，45 個(gè)國家的1178 個(gè)研究點(diǎn)選取了18 113 例房顫患者為研究對象，對比了110 mg 達(dá)比加群酯、150 mg達(dá)比加群酯和華法林的療效，結(jié)果顯示110 mg 達(dá)比加群酯的療效與華法林相當(dāng)，而150 mg 達(dá)比加群酯的療效顯著優(yōu)于華法林（P＜0.05）；在出血風(fēng)險(xiǎn)方面，150 mg 達(dá)比加群酯組與華法林組相比差異不顯著（P＞0.05），100 mg 達(dá)比加群酯組的出血風(fēng)險(xiǎn)最低（P＜0.05）。李微[10]研究指出，達(dá)比加群酯治療房顫性卒中的臨床療效與華法林相似，但是經(jīng)達(dá)比加群酯抗凝治療后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更低，且不良反應(yīng)更少（P＜0.05）。國內(nèi)學(xué)者朱連海等[11]的研究表明，微栓子信號（MES）是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用110 mg達(dá)比加群酯可有效減少患者的MES，從而減少缺血性事件的發(fā)生。但是由于達(dá)比加群酯的治療成本明顯高于華法林，醫(yī)療支出相對較大，加上現(xiàn)階段我國各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的差異明顯，因此達(dá)比加群酯在我國的臨床應(yīng)用存在一定的局限性。

2.2 利伐沙班

利伐沙班由強(qiáng)生公司和拜耳公司共同研制開發(fā)，自批準(zhǔn)上市以來，該藥物在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，其在2014 年被AHA/ASA 推薦為卒中二級預(yù)防用藥。中國房顫性卒中預(yù)防規(guī)范中指出，推薦非瓣膜性房顫患者優(yōu)先使用新型抗凝藥預(yù)防腦卒中。從利伐沙班的市場銷售額來看，其臨床應(yīng)用比重呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[12]。作為目前常用的一種新型口服抗凝藥，利伐沙班在用藥期間無需監(jiān)測凝血功能指標(biāo)變化，其臨床療效與應(yīng)用安全性已得到證實(shí)，也成為目前治療房顫性卒中的選擇之一。臨床研究表明，房顫性卒中的發(fā)生是導(dǎo)致房顫患者死亡的主要因素，進(jìn)行合理的抗凝治療對改善房顫患者的預(yù)后至關(guān)重要。Patel 等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中選取了14 264 例房顫患者為研究對象，隨機(jī)分為兩組后分別給予20 mg 利伐沙班治療和華法林治療，結(jié)果顯示利伐沙班組患者的腦卒中發(fā)生率、血管性死亡、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的發(fā)生率均顯著低于華法林組（P＜0.05）。國內(nèi)學(xué)者戴亨紛[14]在一項(xiàng)meta 分析中納入了12 項(xiàng)研究，共計(jì)17 304 例非瓣膜性房顫患者，分析結(jié)果顯示，利伐沙班預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中的效果明顯優(yōu)于華法林，并且患者出血事件的發(fā)生率更低（P＜0.05）。

2.3 阿哌沙班

阿哌沙班是2013 年在中國批準(zhǔn)上市的一種新型抗凝藥物。此藥可高度選擇性地與Ⅹa 因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制Ⅹa 因子活性，阻斷凝血酶的產(chǎn)生。與華法林相比，阿哌沙班具有理想的藥代動力學(xué)參數(shù)，如半衰期短、藥食相互作用小等。此外，在大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，通過隨機(jī)對照研究也證實(shí)了阿哌沙班對非瓣膜性房顫卒中具有良好的預(yù)防效果（且安全性較高）[15]。在該Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，一共涉及了中、日、韓在內(nèi)的39 個(gè)國家，1034 個(gè)臨床研究中心，納入了18 201 例房顫患者，研究結(jié)果顯示阿哌沙班組患者的卒中發(fā)生率、出血率、死亡率均低于華法林組（P＜0.05）。也正是基于該研究得出的結(jié)論，2012 年阿哌沙班作為防治房顫性卒中的口服抗凝藥在美國批準(zhǔn)上市，歐美多個(gè)國家將阿哌沙班列為非瓣膜性房顫卒中的預(yù)防用藥。另外，阿哌沙班目前也納入了多個(gè)國家房顫性卒中的防治指南，是卒中高危人群抗凝治療的推薦用藥。不僅如此，阿哌沙班在急性冠脈綜合征、房顫合并急性冠脈綜合征等疾病治療中的應(yīng)用效果和安全性也獲得了廣泛的認(rèn)可，但由于該藥物的臨床應(yīng)用時(shí)間短、經(jīng)驗(yàn)有限，對于其抗栓治療效果及應(yīng)用安全性，還需要繼續(xù)深入探索。

2.4 依度沙班

依度沙班是Ⅹa 因子抑制劑家族的成員之一，其抗凝機(jī)制與利伐沙班、阿哌沙班相似，且抗凝效果具有可逆性。國外學(xué)者Ruff C T 等選取了21 105 例房顫患者為研究對象，分組后分別給予依度沙班和華法林治療，平均隨訪時(shí)間2.8 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30 mg/d或60 mg/d 的依度沙班預(yù)防房顫性卒中和系統(tǒng)性血栓的效果不劣于華法林抗凝治療，而且患者出血事件的發(fā)生率和心血管死亡率比華法林組低（P＜0.05）。因此，在2015 年，依度沙班經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)成為非瓣膜性房顫患者預(yù)防腦卒中的第三種Ⅹa 因子抑制劑。在用藥劑量方面，依度沙班1 次/d 的用藥方案可獲得與2 次/d 相近的臨床療效，但其引起出血事件的風(fēng)險(xiǎn)更低，且可增加房顫患者的用藥依從性（增加26%）。雖然依度沙班相比華法林具有更好的臨床凈效益，且成本效益優(yōu)于其他新型抗凝藥，但其臨床應(yīng)用時(shí)間較短。對于其在房顫性卒中患者群體中的應(yīng)用仍需廣大醫(yī)務(wù)工作者共同努力探索。

3 新型抗凝藥的用藥安全性

3.1 新型抗凝藥與華法林的比較

近年來，關(guān)于新型抗凝藥與華法林用藥安全性方面的研究較多，普遍傾向于認(rèn)為新型抗凝藥的安全性更高。Sardar 等研究分析了利伐沙班和華法林治療14 527 例房顫患者的療效和安全性，指出兩種治療方案在預(yù)防腦卒中、死亡方面的差異不顯著（P＞0.05），但是利伐沙班致顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著低于華法林（P＜0.05）。此外，在一項(xiàng)關(guān)于依度沙班與華法林治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的Meta分析中，依度沙班預(yù)防房顫性卒中的效果與華法林相當(dāng)（RR=1.00,95%CI：0.88 ～1.13，Z=0.01，P=0.99）；但在安全性方面，依度沙班組主要出血事件、非主要出血事件、微小出血事件的發(fā)生率均顯著低于華法林組。也有研究指出，給予依度沙班30 mg、45 mg、60 mg和華法林治療的非瓣膜性房顫患者其總出血事件的發(fā)生率分別為18.5%、22.4%、27.7%、20.0%，組間差異不顯著（P＞0.05）?？梢姺款澔颊叱鲅录陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與用藥劑量有關(guān)，但由于該研究的樣本量較小，研究結(jié)果存在較大的局限性。從RE-LY、ROCKETAF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF-TIMI 48 四大臨床試驗(yàn)（共71 683 例房顫患者）來看，新型抗凝藥的主要療效與華法林相比無顯著差別，但用藥后患者大出血、顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

3.2 新型抗凝藥之間的比較

在既往的報(bào)道中，并沒有相關(guān)研究直接比較新型抗凝藥的療效與安全性。在一項(xiàng)研究結(jié)果中，間接比較三種Ⅹa 因子抑制劑的應(yīng)用效果可以看出，高劑量依度沙班與阿哌沙班、利伐沙班的主要療效終點(diǎn)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是阿哌沙班組非大出血事件、消化道出血事件的發(fā)生率最低，而利伐沙班組的大出血發(fā)生率較高。隨著新型抗凝藥的臨床應(yīng)用越來越廣泛，關(guān)于新型抗凝藥之間療效與安全性的比較逐漸受到了關(guān)注。趙小奎等研究指出，阿哌沙班和利伐沙班抗凝治療心衰合并房顫的療效、治療后患者的血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)相比無明顯差異；隨訪20 周后，兩組患者的血栓和出血事件發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但在楊鴻溢等的研究中，其通過間接對比四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)指出，在新型抗凝藥中，150 mg 的達(dá)比加群酯和阿哌沙班的療效最佳；而在安全性方面，低劑量依度沙班最優(yōu)，其次為阿哌沙班和110 mg 的達(dá)比加群酯，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)最高。周強(qiáng)等通過納入13 項(xiàng)研究共計(jì)268 876 例房顫患者進(jìn)行meta 分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量或小劑量利伐沙班組與達(dá)比加群酯組的卒中、心肌梗死發(fā)生率相比差異不顯著（P＞0.05），但達(dá)比加群酯組的大出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率、死亡率均顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量或小劑量利伐沙班組（P＜0.05）；提示與利伐沙班相比，達(dá)比加群酯的應(yīng)用安全性更高。

4 小結(jié)

隨著我國逐漸進(jìn)入全面性老齡化社會，房顫性卒中患者的數(shù)量日趨增加，如何選擇合適的抗凝藥物進(jìn)行治療成為廣大患者的關(guān)注焦點(diǎn)。新型抗凝藥的問世無疑為房顫性卒中患者帶來了福音，但目前仍然存在較多亟待解決的難題，如適應(yīng)證、藥物安全性的研究等，這需要廣大醫(yī)務(wù)工作者的共同努力?，F(xiàn)階段，達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等新型抗凝藥的臨床應(yīng)用逐漸推廣開來，基于其巨大的應(yīng)用前景，后續(xù)針對這類藥物的臨床試驗(yàn)也會隨之增加，這有利于進(jìn)一步完善相關(guān)臨床用藥規(guī)范，從而可使更多患者從中獲益。