王俐玻　苗莉莉　關(guān)海源　王莉莉　付長(zhǎng)峰

【摘要】 目的 探討辛伐他汀對(duì)老年患者高脂血癥治療的有效劑量和安全性。方法 選擇老年原發(fā)性高脂血癥患者60 例,予辛伐他汀20 mg/d 治療,治療過程中按預(yù)定的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 達(dá)標(biāo)水平調(diào)整藥物用量。結(jié)果 治療后TC、LDL-C 和三酰甘油分別下降33 %、36 %和27 %( P均<0．01) ,HDL-C無顯著變化。載脂蛋白A1升高18 % ,載脂蛋白B下降25 %。LDL-C/HDL-C比值下降為1．95(P<0．01)。隨訪結(jié)束時(shí),31 %的患者服用辛伐他汀10 mg/d ,保持TC<4．7mmol/L和LDL-C<2．6mmol/L ;69 %的患者服用辛伐他汀5 mg/ d ,保持TC<4．2mmol/L和LDL-C<2．1mmol/L。無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 辛伐他汀對(duì)老年高脂血癥治療效果確切,所用劑量較小,安全性良好。

【關(guān)鍵詞】高膽固醇血癥；辛伐他汀

本研究采用辛伐他汀對(duì)老年原發(fā)性高脂血癥患者進(jìn)行降脂治療,觀察其降脂效果和用藥劑量，得出符合我國(guó)患者合理的用藥劑量。

1 資料與方法

1．1 對(duì)象 冠心病患者60例,接受健康合理膳食3個(gè)月后查血脂,血清總膽固醇(TC)≥4．7mmol/L和(或) 血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥2．6 mmol/L,血清三酰甘油(TG)<2．8 mmol/ L?；颊吣挲g63～85歲，平均75．6歲,男38例,女22例,入選患者心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí),其中有心肌梗死病史28例,已行冠脈搭橋手術(shù)15例,已行經(jīng)皮冠脈球囊擴(kuò)張術(shù)8例,合并高血壓病44例,合并非胰島素依賴型糖尿病15例。有下列情況之一者予以排除: 家族性高脂血癥; 3個(gè)月內(nèi)患急性心肌梗死、腦血管意外或重大手術(shù); 1個(gè)月內(nèi)曾服用血脂調(diào)節(jié)劑;藥物引起的繼發(fā)性高脂血癥;急性或慢性肝、膽、腎疾病;嚴(yán)重胃腸疾病;未控制的高血壓和糖尿病;甲狀腺機(jī)能低下。

1．2 方法 以我國(guó)血脂異常防治建議^[1],制定本觀察降脂治療一級(jí)目標(biāo): TC < 4．7mmol/L 和LDL-C<2．6mmol/L ;二級(jí)目標(biāo): TC<4．2mmol/L 和LDL-C<2．1mmol/ L 。觀察患者的飲食習(xí)慣和生活方式與治療前保持一致,并繼續(xù)原心血管疾病和糖尿病方面的治療用藥。下列藥物在觀察過程中不允許使用:皮質(zhì)類固醇激素;除阿司匹林外的非固醇類消炎藥;紅霉素。入選患者分別于治療前和治療后1、3、6、12和18個(gè)月進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查,前者包括詢問病史及心肺聽診和血壓測(cè)量,后者包括TC、LDL-C、TG、HDL-C、載脂蛋白(ApoAI和ApoB)和脂蛋白(a)(LPa) , 血清肌酸激酶(CK)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr) 、尿酸(UA) 和空腹血糖(FPG)。辛伐他汀的初始劑量為20 mg/d ,晚飯后服用。治療后復(fù)查,如達(dá)到一級(jí)目標(biāo),辛伐他汀減為10 mg/d ;如達(dá)到二級(jí)目標(biāo),辛伐他汀減為5 mg/d ;否則,繼續(xù)為20 mg/d。每次隨訪均按上述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整辛伐他汀的劑量。記錄治療過程中患者的任何不適反應(yīng)。

2 結(jié)果

2．1 治療時(shí)間 隨訪期6～18個(gè)月,平均16．5個(gè)月。33例隨訪18個(gè)月,11例隨訪12個(gè)月,16例隨訪6個(gè)月。

2．2 血脂變化 治療前后血清脂類水平變化如表1 所示。

2．3 藥物劑量調(diào)整 辛伐他汀治療的起始劑量均為20 mg/d,1個(gè)月時(shí),44例達(dá)到一級(jí)目標(biāo), 辛伐他汀減為10 mg/d。3個(gè)月時(shí),50例達(dá)到一級(jí)目標(biāo),7例達(dá)到二級(jí)目標(biāo),辛伐他汀相應(yīng)服用10 mg/d和5 mg/d。6個(gè)月時(shí),42例達(dá)到一級(jí)目標(biāo),17例達(dá)到二級(jí)目標(biāo), 僅1例還需辛伐他汀20 mg/d。12個(gè)月時(shí),全部患者達(dá)標(biāo),其中55 %的患者達(dá)到一級(jí)目標(biāo),45%達(dá)到二級(jí)目標(biāo),辛伐他汀相應(yīng)減量。18個(gè)月時(shí), 達(dá)到二級(jí)目標(biāo)的患者增加到70% ,服用辛伐他汀5 mg/d ;其余患者保持一級(jí)目標(biāo),繼服辛伐他汀10 mg/d。治療過程中, 50例(83%)的辛伐他汀劑量遞減,4例曾在辛伐他汀減到10 mg/d、5例曾在辛伐他汀減到5 mg/d 后,TC或LDL-C復(fù)升高,即將辛伐他汀恢復(fù)到前一劑量,以后又按血脂達(dá)標(biāo)情況遞減藥量。

2．4 影響藥物劑量的因素 將基線和每次復(fù)查的血脂(TC和LDL-C)水平作為因變量,分析患者年齡、各階段辛伐他汀劑量等因素單獨(dú)和交互作用對(duì)血脂變化的影響。結(jié)果表明,年齡增加是影響各階段血脂達(dá)標(biāo)的主要因素,治療1、3、6和18個(gè)月時(shí)的P 值分別為0．033、0．036、0．037和0．047 ,也就是說,用較小劑量的辛伐他汀把血脂控制在達(dá)標(biāo)水平的重要影響因素是年齡。

3 討論

辛伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑,它通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMGCoA 還原酶活性,抑制肝臟內(nèi)源性膽固醇的生物合成和ApoB的合成,并反饋調(diào)節(jié)誘導(dǎo)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目增加、活性增強(qiáng),從而促進(jìn)血液中LDL及富含TG的中間密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的清除^[2]。所以,辛伐他汀有降低TC、LDL-C、TG和ApoB 的作用,同時(shí)還有輕度升高HDL-C 和ApoAl的作用。冠脈造影研究和臨床實(shí)驗(yàn)表明^[3，4]降低冠心病患者的血膽固醇與冠脈病變進(jìn)展減慢和血管病變的消退密切相關(guān),較低的LDL-C 水平伴隨相應(yīng)冠脈事件最大程度的降低。因此,筆者制定了本觀察的老年冠心病患者強(qiáng)化降脂治療的一級(jí)目標(biāo)和二級(jí)目標(biāo)。觀察結(jié)束時(shí),大部分患者(70%) 達(dá)到并保持在二級(jí)目標(biāo)水平,其余也達(dá)到一級(jí)目標(biāo)水平。本組治療后TC下降33%,LDL-C下降36% ,TG下降27%,ApoAl升高18% ,ApoB下降25 %,Lp(a)下降29%。這些脂質(zhì)變化幅度與許多報(bào)道^[2，3]相似,但筆者的辛伐他汀用量較小,治療第2個(gè)月即有40例患者辛伐他汀減為10 mg/d ;12個(gè)月時(shí)服辛伐他汀10 mg/ d 和5 mg/d 的患者各占一半;18個(gè)月時(shí),服辛伐他汀5 mg/ d 的患者增加到2/3 。有關(guān)他汀類藥物顯著升高HDL-C 的研究中,辛伐他汀的劑量為20～80 mg/d^[4]。本觀察中HDL-C無顯著變化,可能與藥物劑量較小有關(guān)。目前認(rèn)為,LDL-C/HDL-C比值是比單一脂質(zhì)指標(biāo)更靈敏和更全面的心血管危險(xiǎn)的預(yù)警指標(biāo),將其稱為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化因子”^[5]。若此比值>5 ,具有嚴(yán)重心血管事件的高度危險(xiǎn);比值<3 ,心血管危險(xiǎn)低;比值3～5 ,具中度危險(xiǎn)。本組患者的該比值在治療后從3．18 降到1．95 ,使處于中度危險(xiǎn)的患者轉(zhuǎn)為低危險(xiǎn)。筆者以較小劑量辛伐他汀穩(wěn)定地控制患者的血脂,在達(dá)標(biāo)水平、多因素分析證明,年齡增加是重要的影響因素。隨著增齡,人體藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化,藥物排泄半衰期延長(zhǎng),血中平均最大藥物濃度增高。所以,小劑量辛伐他汀在老年人中取得了良好的降脂效果。

本觀察隨訪中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高;近半數(shù)患者CK雖有一過性升高,但未超出正常范圍。這些與有關(guān)辛伐他汀安全性的報(bào)道相似,甚至較好一些。本觀察表明,小劑量辛伐他汀用于老年原發(fā)性高脂血癥患者,效果顯著、持久,藥物不良反應(yīng)少,患者耐受性和順應(yīng)性良好,而且,由于藥物劑量小,降低了降脂治療費(fèi)用。

參考文獻(xiàn)

［1］ 血脂異常防治對(duì)策專題組. 血脂異常防治建議. 中華心血管病雜志,1997 ,25 :169-175.

［2］ 張文斌，宋筱筱，傅國(guó)勝，等．他汀類藥物臨床研究進(jìn)展．心血管病學(xué)進(jìn)展,2006,27（1）：79-82.

［3］ 趙水平.他汀類藥物防治冠心病的臨床應(yīng)用.中華心血管病雜志，2003，31（4）:316-318.

［4］ Pitt B ,Waters D ,Brown WV ,et al. Aggressive lipid2 lowering theropy compaired with angioplasty in stable coronary artery disease. New Engl J Med ,1999 ,341 :70-76.

［5］ Leiter LA. Low2 density lipoprotein cholesterol :is lower better ? Can J Cardiol ,2000 ,16 (suppl A) :20-22.