李慶勇，牛鎖成△，何貴生，管文娟，龍愛芳，何志寧，楊躍進(jìn)

（1.河南省濮陽市人民醫(yī)院心內(nèi)二科 457000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，北京100026）

心房纖顫（atrial fibrillation，AF）是缺血性腦卒中常見的危險因素。華法林通過干擾維生素K依賴凝血因子的代謝合成而發(fā)揮抗凝作用，廣泛應(yīng)用于腦卒中的預(yù)防，但華法林需要定期監(jiān)測INR，受食物、藥物影響大，腎功能不全及高齡患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險大，限制了其臨床應(yīng)用［1］。阿司匹林同樣應(yīng)用于房顫腦卒中的預(yù)防，效果較華法林欠佳［2］。阿哌沙班是一種新型凝血Xa因子競爭性抑制劑，受食物、藥物影響小，無需監(jiān)測凝血INR，可有效預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生，出血的風(fēng)險較華法林低［3－4］，本文將 Meta分析阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林比較相關(guān)的隨機對照臨床試驗，以系統(tǒng)評價阿哌沙班預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選臨床試驗采用隨機對照的方法；（2）隨訪時間大于12周，隨訪丟失病例數(shù)不大于40例；（3）對照組為華法林（INR值：2～3）或者阿司匹林（81～324mg）；（4）評價指標(biāo)主要終點包含全因病死率和腦卒中發(fā)生率，次要終點包含出血發(fā)生率，顱內(nèi)出血發(fā)生率；（5）臨床試驗納入的病例為非瓣膜性房顫患者，需要排除風(fēng)濕性心臟病瓣膜性房顫患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機對照的臨床實驗、非治療性試驗、動物試驗、細(xì)胞學(xué)試驗等；（2）對照組非華法林及阿司匹林組；（3）評價指標(biāo)不全；（4）隨訪時間小于12周，失防病例大于40例。（5）臨床病例包含瓣膜性房顫患者。

1.2 檢索策略 全面檢索Medline、Cochrane數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等，英文文獻(xiàn)以“Apixaban”；“Aspirin”；“Warfarin”；“Atrial Fibrillation”；“stroke”等為檢索詞，以“clinic trial或者treatment”加以限制；中文文獻(xiàn)以“阿哌沙班”，“阿司匹林”，“華法林”，“心房顫動”，“腦卒中”等為檢索詞。檢索年限為2001年1月至2012年12月。對檢索的文獻(xiàn)按照MOOSE指南進(jìn)行質(zhì)量評價［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.1軟件統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，以P＜0.05為有差異統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，以P＜0.1為顯著性水準(zhǔn)，異質(zhì)性大小以I2值表示（范圍0～100%），若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性［P＞0.1，I2＜50%］，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性［P＜0.1，I2＞50%］，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

表1 納入Meta分析3項研究的一般資料

表2 納入Meta分析3項研究的患者基本特征

2 結(jié) 果

2.1 納入研究情況及質(zhì)量評價 共檢索出英文文獻(xiàn)209篇，中文文獻(xiàn)37篇，采用隨機對照臨床雙盲試驗限定后，英文文獻(xiàn)剩余9篇，中文剩余0篇；詳細(xì)閱讀英文文體及摘要，發(fā)現(xiàn)內(nèi)容重復(fù)的且為同一研究亞組分析的4篇，評價指標(biāo)不全的2篇，只有3篇英文文獻(xiàn)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的3項研究的病例數(shù)約24 022例，納入研究基本情況及患者臨床特征，見表1、2。

2.2 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林腦卒中、周圍動脈栓塞發(fā)生率的比較 阿哌沙班組腦卒中發(fā)生率同傳統(tǒng)藥物華法林（INR：2～3）聯(lián)合阿司匹林比較，各研究間存在明顯的異質(zhì)性（I2＝78%，P＝0.01），因此采用隨機效應(yīng)模型對兩組變量進(jìn)行合并分析，阿哌沙班組腦卒中發(fā)生率低于華法林聯(lián)合阿司匹林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［Z＝2.05，P＝0.04，RR＝0.58（95%CI：0.34～0.98）］，見圖1。因研究間存在異質(zhì)性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型對兩組外周動脈栓塞發(fā)生率進(jìn)行亞組分析顯示，阿哌沙班組周圍動脈栓塞發(fā)生率同華法林聯(lián)合阿司匹林組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［Z＝0.62，P＝0.53，RR＝0.50（95%CI：0.06～4.41）］，見圖2。

圖1 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林腦卒中發(fā)生率的比較

2.3 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林全因出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率比較 阿哌沙班組全因出血率同華法林（INR：2～3）及阿司匹林比較，有明顯的異質(zhì)性（I2＝67%，P＝0.05），因此采用隨機效應(yīng)模型對兩組變量進(jìn)行合并分析，阿哌沙班組全因出血發(fā)生率同華法林聯(lián)合阿司匹林組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［Z＝1.07，P＝0.29，RR＝0.78（95%CI：0.49～1.23）］，見圖3。采用固定效應(yīng)模型（I2＝38%，P＝0.20）對兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率進(jìn)行亞組分析顯示，阿哌沙班組顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林聯(lián)合阿司匹林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［Z＝5.22，P＜0.01，RR＝0.46（95%CI：0.34～0.61）］，見圖4。

圖2 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林動脈栓塞發(fā)生率的比較

圖3 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林全因出血發(fā)生率的比較

圖4 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林組顱內(nèi)出血發(fā)生率的比較

2.4 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林全因病死率比較 新型抗凝藥物阿哌沙班全因病死率同傳統(tǒng)藥物華法林（INR：2～3）、阿司匹林比較，各研究間無明顯的異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.34），因此采用固定效應(yīng)模型對兩組變量進(jìn)行合并分析，阿哌沙班組全因病死率低于華法林聯(lián)合阿司匹林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［Z＝2.61，P＜0.01，RR＝0.88（95%CI：0.80～0.97）］。

圖5 阿哌沙班與華法林聯(lián)合阿司匹林全因病死率比較

3 討 論

心房顫動是臨床最常見的快速性心律失常，主要危害是增加腦卒中和周圍動脈栓塞的風(fēng)險，而腦卒中是房顫患者致死致殘的主要原因。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南建議CHADS2評分大于或等于2分的房顫患者無禁忌證均應(yīng)該服用抗凝藥物以預(yù)防腦卒中的發(fā)生，Ⅰ類指征A級證據(jù)［1］。華法林是目前房顫患者應(yīng)用最廣泛的預(yù)防血栓栓塞（腦卒中）的藥物。一項Meta分析顯示，華法林可有效降低房顫腦卒中發(fā)生率約68%，全因病死率降低約33%，但服用華法林需要定期監(jiān)測凝血INR，受食物、藥物影響較大，腎功能不全及高齡患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險較大，限制了其臨床應(yīng)用［9］。

新型口服抗凝藥物阿哌沙班為凝血Xa因子競爭性抑制劑，使房顫抗凝治療進(jìn)入了一個嶄新的后華法林時代，為房顫抗凝預(yù)防動脈栓塞治療提供了新的途徑。Granger等［7］研究是一項關(guān)于阿哌沙班與華法林的隨機對照雙盲的臨床試驗，共9 088例房顫患者納入阿哌沙班組，9 052例房顫患者納入華法林組，平均隨訪1.8年顯示：阿哌沙班較華法林降低腦卒中風(fēng)險約21%，全因死亡風(fēng)險約11%。Connolly等［6］是一項項關(guān)于阿哌沙班與阿司匹林的隨機對照雙盲的臨床試驗，2 808例房顫患者納入阿哌沙班組，2 791例房顫患者納入阿司匹林組（81～324mg／d），平均隨訪1.1年結(jié)果顯示：阿哌沙班組房顫患者腦卒中發(fā)生率（1.6%／年vs.3.7%／年）及全因病死率（3.5%／年vs.4.4%／年）低于阿司匹林組。本研究 Meta分析關(guān)于阿哌沙班的3項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班組全因病死率及腦卒中發(fā)生率均低于華法林聯(lián)合阿司匹林組，而周圍動脈血栓栓塞率同華法林組無明顯差異，明確了阿哌沙班抗凝治療的有效性。

抗凝藥物有效預(yù)防房顫血栓栓塞風(fēng)險的同時卻帶來了出血風(fēng)險的增加，尤其是高齡合并腎功能不全的房顫患者。Granger等［7］研究顯示，阿哌沙班組全因出血率及顱內(nèi)出血率均低于華法林組，出血風(fēng)險較華法林降低約31%。Connolly等［6］研 究 顯 示，阿 哌 沙 班 組 全 因 出 血 率 （1.4%／年 vs.31.2%／年）及顱內(nèi)出血率（HR 0.85，95%CI：0.38～1.90，P＝0.69）同阿司匹林比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究Meta分析關(guān)于阿哌沙班的3項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班組全因出血發(fā)生率同華法林聯(lián)合阿司匹林組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而顱內(nèi)出血率則低于華法林聯(lián)合阿司匹林組，明確了阿哌沙班抗凝治療的安全性。

利伐沙班是另外一種凝血Xa因子競爭性抑制劑，關(guān)于利伐沙班［10］同華法林比較的ROCKET－AF研究共納入14 264例房顫患者，隨機分為利伐沙班組與華法林組，隨訪1年結(jié)果顯示：利伐沙班組房顫患者腦卒中發(fā)生率及全因出血概率同華法林無差異，即利伐沙班同華法林等效。阿哌沙班同華法林相比不僅降低了腦卒中發(fā)生率，同時降低了出血的風(fēng)險。阿哌沙班治療房顫的療效可能更優(yōu)于利伐沙班。

綜上所述，新型口服抗凝藥物阿哌沙班可有效降低房顫患者腦卒中及全因病死的風(fēng)險，同時避免了全因出血及顱內(nèi)出血風(fēng)險的增加，療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物華法林聯(lián)合阿司匹林，為房顫抗凝治療提供了新的選擇。

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